Eprenetapopt+azacitidin je účinný! ---1/2

AML je nejčastějším typem leukémie dospělých a má nejvyšší výskyt u lidí ve věku 60 let a starších. Onemocnění je charakterizováno abnormální, nezralou proliferaci bílých krvinek, která narušuje tvorbu normálních krevních buněk. AML může být nové, sekundární k progresi jiných hematologických onemocnění nebo v důsledku různých předchozích malignit léčených chemoterapií nebo radioterapií. Prognóza sekundárního AML je horší než prognóza nového AML. Mutace TP53 jsou spojeny se špatnou celkovou prognózou. Přibližně 20% nově diagnostikovaných pacientů s AML, více než 30% pacientů s AML souvisejícími s léčbou a 70-80% pacientů se složitými karyotypy má mutace TP53.

Gen supresoru nádoru p53 je nejčastějším mutantním genem v lidských nádorech, který představuje asi 50% lidských nádorů. Tyto mutace jsou obvykle spojeny s protinádorovou rezistencí a špatným celkovým přežitím a představují významnou nenasycenou lékařskou potřebu v léčbě rakoviny.

eprenetapopt mechanismus účinku

eprenetapopt (APR-246) je malá molekula, která může obnovit aktivitu mutanta p53 a vyvolat apoptózu. eprenetapopt je prodrug, který lze přeměnit na účinnou látku methylen quinuclidinone (MQ), což je Michaelův receptor, který se váže na mutantní p53 prostřednictvím cytyrenu a obnovuje konformaci divokého typu a funkci p53. bylo prokázáno, že eprenetapopt reaktivuje mutovaný a inaktivovaný protein p53, čímž navozuje programovanou smrt lidských rakovinných buněk.

eprenetapopt pozoroval preklinické protinávykovou aktivitu u různých solidních rakovin a hematologických rakovin, včetně MDS, AML a rakoviny vaječníků. Kromě toho bylo zjištěno, že eprenetapopt má silný synergický účinek s tradičními protinádorovými léky (jako je chemoterapie), stejně jako s novějšími protinádorové léky na bázi mechanismu a inhibitory kontrolního bodu imuno-onkologie.

Kromě předklinických studií byl dokončen klinický projekt fáze 1/2, který potvrdil, že eprenetapopt má dobrou bezpečnost, biologickou a potvrzenou klinickou odpověď u hematologických malignit a solidních nádorů s mutací genu TP53. Klíčové klinické hodnocení eprenetapoptu fáze 3 v kombinaci s azacitidinem (AZA) pro léčbu TP53 mutantního MDS bylo dokončeno, ale primárního statistického cílového parametru úplné remise (ORR) nebylo dosaženo. Klinické hodnocení fáze 1/2 eprenetapoptu v kombinaci s venetoclaxem a azacitidinem (AZA) v první linii léčby TP53 mutantní AML dosáhlo primárního cílového parametru účinnosti celkové odpovědi (CRR). V současné době probíhají další klinické studie eprenetapoptu pro léčbu hematologických malignit a solidních nádorů.

Ve Spojených státech, FDA udělil eprenetapopt průlomové označení léku (BTD), označení osiřelého léku (ODD) a zrychlující se označení (FTD) pro léčbu MDS. Kromě toho FDA rovněž udělila eprenetapopt ODD a FTD pro léčbu AML. V Evropě evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rovněž udělila eprenetapoptu označení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění pro léčbu MDS a AML.

Kromě eprenetapoptu má Aprea také lék APR-548, což je nová generace reaktivátoru malé molekuly p53, který vykazuje vysokou perorální biologickou dostupnost v liniích rakovinných buněk mutanta TP53 a má zvýšenou účinnost ve srovnání s eprenetapoptem. Je účinný a vykazoval inhibici růstu nádoru in vivo po orálním podání myším nesoucím nádor.