Klinická fáze Tofacitinibu fáze 3 společnosti Pfizer snižuje počet úmrtí hospitalizovaných pacientů s pneumonií COVID-19

Nedávno výsledky klinické studie fáze 3 STOP-COVID (NCT04469114) hodnotící perorální inhibitor JAKtofacitinibv léčbě hospitalizovaných pacientů se zápalem plic COVID-19 byly publikovány v mezinárodním lékařském časopise New England Journal of Medicine (NEJM). Výsledky ukazují, že ve srovnání s placebem může tofacitinib významně snížit riziko úmrtí nebo respiračního selhání u hospitalizovaných pacientů s COVID- 19. Článek je podrobně popsán v: Tofacitinib u pacientů hospitalizovaných s pneumonií Covid-19.

STOP-COVID je multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, paralelně navržené klinické hodnocení fáze 3, prováděné u hospitalizovaných dospělých pacientů s COVID- 19 pneumonií, kteří nedostali neinvazivní nebo invazivní ventilaci, a jeho cílem je vyhodnotit účinnost a bezpečnost tinibu ve srovnání s placebem. Ve studii byli tito pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 a dostávali tofacitinib (10 mg orálně, 2krát denně) nebo placebo (orálně, 2krát denně) po dobu 14 dnů nebo do propuštění. Oběma skupinám pacientů byla současně dostalo standardní péče.

tofacitinibmechanismus účinku: inhibice JAK (obrázek z dokumentu PMID: 24883332)

Hlavními ukazateli výsledků studie jsou: použití 8bodové sekvenční stupnice pro hodnocení (skóre: 1-8, čím nižší skóre naznačuje horší stav), výskyt úmrtí nebo respiračního selhání do 28 dnů. Studie rovněž hodnotila mortalitu a bezpečnost ze všech příčin. V stupnici 8 bodů pořadí: 1 bod (smrt), 2 body (hospitalizace, pomocí invazivní mechanické ventilace nebo ECMO), 3 body (hospitalizace, použití neinvazivní ventilace nebo vysokotekoucího kyslíkového zařízení), 4 body (hospitalizace, požadavek kyslíkového doplňku), 5 bodů (hospitalizace, doplněk kyslíku není nutná nepřetržitá lékařská péče [související s COVID-19 nebo jinými]), 6 bodů (hospitalizace, doplněk kyslíku se již nevyžaduje nepřetržitá lékařská péče), 7 bodů (Žádná hospitalizace, omezené aktivity a/nebo doplněk kyslíku pro rodinu), 8 bodů (žádná hospitalizace, neomezené aktivity).

Do studie bylo zařazeno 289 pacientů do 15 klinických center v Brazílii. Celkově 89,3% pacientů podstoupilo během hospitalizace léčbu glukokortikoidy. Do 28. dne byl kumulativní výskyt úmrtí nebo respiračního selhání ve skupině s tofacitinibem a ve skupině s placebem 18, 1% a 29,0% (RR= 0,63; 95%CI: 0,41-0,97; p=0,04). Ve skupině s tofacitinibem a placebem zemřelo během 28 dnů z jakékoli příčiny 2, 8% a 5, 5% pacientů (HR=0,49; 95%CI: 0,15-1,63). Ve srovnání se skupinou užívající placebo byla pravděpodobnosttofacitinibskupina s horším skóre na 8bodové stupnici byla 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) v den 14 a 0,54 (95% CI) v den 28 :0,27-1,06). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 20 pacientů (14, 1 %) ve skupině s tofacitinibem a u 17 pacientů (12, 0 %) ve skupině užívající placebo.

Závěr: U dospělých pacientů s pneumonií COVID- 19 má skupina tofacitinib nižší riziko úmrtí nebo/respiračního selhání do 28 dnů ve srovnání se skupinou užívající placebo.

Výsledky klinické studie STOP-COVID (zdroj obrázku: NEJM)

Závažné projevy nové infekce koronavirem (SARS-CoV-2) jsou poháněny vzorem zvaným cytokinová bouře s interleukinem-6 (IL-6), faktorem nekrózy nádoru alfa (TNF-α) a dalšími cytokiny Nadměrná imunitní odpověď souvisí. Tofacitinib je perorální selektivní inhibitor Janus kinázy 1 a 3 (JAK1/JAK3) s funkční selektivitou pro JAK2. Tofacitinib může blokovat intracelulární transdukční dráhu poté, co se cytokin váže na svůj receptor, takže nespouští buněčnou odpověď, ale nepřímo inhibuje produkci cytokinů. Tofacitinib také reguluje účinky interferonu a IL- 6, což snižuje uvolňování cytokinů z T buněk typu 1 a typu 17, což souvisí s patogenezí syndromu akutní respirační tísně. Proto může role tofacitinibu v několika klíčových cestách zánětlivé kaskády zlepšit progresivní, zánětem řízené plicní zranění hospitalizovaných pacientů s COVID- 19.

tofacitinibje účinnou farmaceutickou složkou perorálního protizánětlivého léku Xeljanz společnosti Pfizer. Přípravek Xeljanz byl schválen pro uvedení na trh ve Spojených státech v roce 2012 a byl dosud schválen pro 4 terapeutické indikace: revmatoidní artritidu (RA, dospělý), psoriatickou artritidu (PsA, dospělý), ulcerózní kolitidu (UC, dospělý), juvenilní idiopatickou artritidu s aktivní polyartritidou (pcJIA, ≥2 roky). Tofacitinib nebyl schválen ani schválen k léčbě pacientů s ONEMOCNĚNÍM COVID- 19.

Stojí za zmínku, že americký FDA nedávno rozšířil povolení nouzového použití (EUA) eli lilly/ incyte perorálního inhibitoru JAK Olumiant (baritinib), což umožňuje kombinované použití nebo ne v kombinaci s remdesivirem (remdesivir) pro léčbu hospitalizovaných pacientů s COVID-19, zatímco EUA byla dříve omezena na kombinaci s remdesivirem.

V listopadu 2020 udělila americká FDA Olumiant EUA: Kombinujte Olumiant s Veklury (remdesivir) pro podezření nebo laboratorně potvrzenou novou pneumonii koronaviru (COVID-19), doplněk kyslíku / neinvazivní nebo neinvazivní invazivní mechanickou ventilaci / mimotělní oxygenizaci (ECMO), hospitalizované dospělé a dětské pacienty ve věku ≥ let. Doporučená dávka EUA je: Olumiant 4 mg jednou denně po dobu 14 dnů nebo do vypouštění.

FDA rozšířila Olumiant EUA na základě údajů ze studie FÁZE 3 COV-BARRIER (NCT04421027) pro léčbu hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Výsledky studie byly oznámeny v dubnu tohoto roku. Údaje ukázaly, že do 28. dne, i když studie nevyhoví primárnímu cílovému parametru, ve srovnání s placebem + standardní péčí (SoC, včetně kortikosteroidů a remdesiviru), Olumiant + standardní péče bude Riziko úmrtí bylo sníženo o 39% (p = 0,0018).