Eu CHMP doporučuje schválení Onureg (Azacitidine)

Bristol-Myers Squibb (BMS) nedávno oznámil, že Výbor Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) pro humánní léčivé přípravky (CHMP) vydal pozitivní přezkum, který naznačuje, že přípravek Onureg (tablety přípravku Azacitidin 300 mg, CC-486) by měl být schválen. Jako první linie perorální udržovací terapie se používá k léčbě úplné remise (CR) nebo úplné remise (CRi) s neúplným obnovením počtu krevních destiček po indukční terapii (s konsolidační terapií nebo bez ní) a je nevhodná nebo nevhodná pro hematopoetické kmenové buňky Dospělí pacienti s akutní myeloidní leukémií (AML) podstupující transplantaci (ASCT). Stanoviska výboru CHMP budou nyní předložena k přezkoumání Evropské komisi (EK), která obvykle učiní konečné rozhodnutí o přezkumu do dvou měsíců.

Pokud bude schválen, onureg se stane první a jedinou jednorázovou perorální udržovací terapií v Evropě, která může být použita k léčbě pacientů se širokým podtypem AML v první remisi. Poté, co bude Onureg uveden, bude se zabývat naléhavými zdravotními potřebami skupiny pacientů s AML pro nový plán udržovací léčby. Údaje z pivotní studie QUAZAR AML- 001 ukázaly, že u pacientů s první remisí AML prokázala udržovací léčba první linie onuregu významné celkové přežití (OS) a přínosy přežití bez recidivy (RFS) ve srovnání s placebem . Analýza podskupin ukázala, že přínos OS byl konzistentní u pacientů s CR nebo CRi.

Ve Spojených státech byl Onureg schválen FDA v září 2020 pro pokračování léčby dospělých pacientů s AML, kteří byli poprvé v remisi, konkrétně: pro podstupování intenzivní indukční chemoterapie k dosažení úplné remise (CR) poprvé nebo úplné zotavení krevních buněk. Pokračující léčba u dospělých pacientů s AML, kteří jsou v remisi (CRi) a nemohou dokončit intenzivní léčebnou terapii (jako je ASCT). AML je jednou z nejčastějších akutních leukémií u dospělých.

Stojí za zmínku, že Onureg je první a jediná pokračující léčba AML schválená FDA pro pacienty v remisi. Onureg byl schválen prostřednictvím procesu prioritního přezkumu. Pokud jde o léky, Onureg může pokračovat, dokud onemocnění nepostouvne nebo nedojde k nepřijatelné toxicitě. Vzhledem k významným rozdílům ve farmakokinetických parametrech by Onureg neměl nahrazovat intravenózní nebo subkutánní azacitidin.

Onuregova účinná farmaceutická složka je CC-486 (azacitidin), což je perorální hypomethylační činidlo, které se může vázat na DNA a RNA, což umožňuje kontinuální epigenetickou regulaci v důsledku dlouhodobé expozice. V současné době je lék vyvíjen jako epigenetický modifikátor pro léčbu různých hematologických nádorů. Hlavním mechanismem účinku léku je hypomethylace DNA a přímá cytotoxicita abnormálních krvetoxických buněk v kostní dřeni. Hypometylace může obnovit normální funkci genů nezbytných pro diferenciaci a proliferaci.

Chemická struktura Onureg-azacitidin

AML je nejčastějším typem akutní leukémie. AML začíná v kostní dřeni, ale rychle vstupuje do krevního oběhu. Na rozdíl od normálního vývoje krevních buněk může rychlá akumulace abnormálních bílých krvinek v kostní dřeni narušit tvorbu normálních krvinek, což vede ke snížení zdravých bílých krvinek, červených krvinek a krevních destiček. AML je komplexní a rozmanité onemocnění, které souvisí s různými genové mutace. Pokud se neléčí, stav se obvykle rychle zhoršuje.

Nově diagnostikované dospělé pacienty s AML mohou obvykle dosáhnout úplné remise prostřednictvím indukční chemoterapie, ale mnoho pacientů se relapsuje a zažívá špatné výsledky. Pacienti v remisi naléhavě potřebují léčebný plán, který může snížit riziko recidivy a prodloužit celkové přežití.

Pozitivní hodnoticí stanoviska výboru CHMP vycházejí z výsledků účinnosti a bezpečnosti klíčové studie fáze III QUAZAR AML-001. Studie byla provedena u nově diagnostikovaných pacientů s AML, kteří dosáhli první úplné remise (CR nebo CRi) po intenzivní indukční chemoterapii a nebyli v době screeningu pro ASCT vhodné. Hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Onureg jako udržovací léčbu v první linii. Výsledky ukázaly, že ve srovnání s placebem onureg významně zlepšil celkové přežití (OS, primární cílový parametr) téměř o 10 měsíců v udržovací léčbě první linie (medián OS: 24, 7 měsíců vs. 14, 8 měsíců, p=0,0009) , Přežití bez recidivy (RFS, klíčový sekundární cílový parametr) bylo významně zvýšeno o více než dvojnásobek (medián PFS: 10,2 měsíce vs. 4,8 měsíce, p=0,0001) a výsledky byly statisticky a klinicky významné zlepšení.

Noah Berkowitz, MD, senior viceprezident pro vývoj hematologie v Bristol-Myers Squibb řekl: "Evropa naléhavě potřebuje možnosti udržovací léčby, které prodlouží celkové přežití pacientů s akutní myeloidní leukémií, zejména perorálních režimů, které lze vzít doma. Ačkoli mnoho akutních myeloidních leukémií Pacienti se remisi dostanou indukční terapií, ale délka remise léčby může být krátká a riziko recidivy je stále vysoké, zejména u pacientů, kteří nejsou způsobilí pro transplantaci kmenových buněk. Těšíme se na rozhodnutí Evropské komise a jsme odhodláni poskytovat inovativní terapie, na základě zlepšení dlouhodobé prognózy pacientů je Onureg poskytován vhodným pacientům."

QUAZAR AML-001 je mezinárodní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. Zařazení pacienti byli ve věku ≥55 let, de novo nebo sekundární akutní myeloidní leukémie, středně nebo vysoce rizikové cytogenetiky, první kompletní remise (CR) nebo úplná remise s neúplnou obnovou krve (CRi) po intenzivní indukční chemoterapii. V závislosti na volbě zkoušejícího podstoupil pacient intenzivní indukční chemoterapii s konsolidační chemoterapií nebo bez ní a před zahájením studie nebyl považován za kandidáta na transplantaci krvetypeutických kmenových buněk (HSCT).

Po intenzivní indukční chemoterapii dosáhlo CR 81% pacientů a 19% pacientů CRi. 80% pacientů podstoupilo před účastí ve studii alespoň jeden cyklus konsolidační terapie. 472 pacientů bylo náhodně rozděleno do dvou skupin v poměru 1:1 a bylo jim podáváno: Léčba přípravkem Onureg 300 mg (n=238), placebo léčba (n=234), jednou denně, každý cyklus léčby po dobu 14 dnů, každý 28. den je cyklus. Ve studii pacienti pokračují v léčbě až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění.

Při mediánu sledování 41, 2 měsíce vykazovala léčebná skupina Onureg významné zlepšení primárního cílového parametru operačního systému ve srovnání se skupinou užívající placebo. Medián OS od randomizačního časového bodu ve skupině léčené přípravkem Onureg byl 24, 7 měsíce, zatímco ve skupině s placebem byl 14, 8 měsíce (p=0, 0009; HR=0,69 [95%CI: 0,55; 0,86]). Pokud jde o klíčový sekundární cílový parametr RFS, medián RFS byl 10, 2 měsíce ve skupině léčené přípravkem Onureg a 4, 8 měsíců ve skupině s placebem (p=0,0001; HR=0,65 [95%CI: 0,52; 0,81]). Bez ohledu na kategorii cytogenetického rizika se oproti skupině užívající placebo zlepšil předchozí konsolidační stav nebo stav CR/CRi v době zařazení do léčené skupiny Onureg. Ve srovnání se skupinou užívající placebo zůstala kvalita života související se zdravím (HRQoL) ve skupině léčené přípravkem Onureg nezměněna od výchozí hodnoty.

Onuregův medián léčby je 12 cyklů (1-80) a placebo je 6 cyklů (1-73). Nejčastějšími nežádoucími účinky (AE) ve všech stupních Onuregu a placeba byly nauzea (65% vs 24%), zvracení (60% vs 10%) a průjem (50% vs 22%). Nejčastějšími nežádoucími účinky CC-486 a placeba stupně 3-4 byly neutropenie (41% vs. 24%), trombocytopení (23% vs. 22%) a anémie (14% vs. 13%). 34% a 25% pacientů ve skupině léčené onuregem a placebo skupině měly závažné nežádoucí účinky, zejména infekce, které se vyskytly u 17% a 8% pacientů ve dvou skupinách v pořadí. 13% a 4% pacientů v léčené skupině Onureg a placebo skupině přerušilo léčbu z důvodu AE.