Takeda Maribavir získává prioritní recenzi od americké FDA

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nedávno oznámila, že Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) přijal novou aplikaci léku (NDA) pro antivirotikum maribavir (TAK-620) a udělil přednostní přezkum, který se používá při transplantaci pevných orgánů (SOT). Nebo příjemci transplantace krvetváku (HCT) k léčbě refrakterní infekce cytomegalovirem (CMV) nebo bez ní. Pokud bude schválen, bude maribavir prvním a jediným lékem používaným u příjemců transplantace k léčbě infekce R/R CMV po transplantaci.

CMV je virus DNA β podčeložního stádia s vysokým stupněm druhové specifičnosti. Lidé jsou jediným hostitelem lidského cytomegaloviru (HCMV). CMV je běžný virus, který může infikovat lidi všech věkových kategorií. Ve věku 40 let byla více než polovina dospělých infikována CMV a většina z nich nemá žádné příznaky ani příznaky. U lidí s oslabenou imunitou (včetně příjemců transplantace orgánů nebo kmenových buněk) je však infekce CMV závažnou klinickou komplikací, která může vést k invazivnímu onemocnění tkáně a nakonec smrtelná. Stávající antivirotika mohou být použita k léčbě CMV, ale tyto terapie mohou být omezeny v jejich aplikaci kvůli vedlejším účinkům a/ nebo rezistenci vůči lékům.

Maribavir je orálně biologicky ovladčná sloučenina proti cytomegaloviru (CMV). V současné době je jediným klinickým vývojem fáze 3, který se používá při transplantaci pevných orgánů (SOT) nebo transplantaci krvetroetické buňky (HCT) pro léčbu po transplantačních antivirotik pro pacienty s infekcí/onemocněním CMV. Maribavir je jediný antivirotikum CMV, které se zaměřuje a inhibuje UL97 proteinkinázu a její přirozený substrát. Současné řízení CMV souvisí s obtížnými kompromisy, včetně řízení toxicity a clearance virémie. Pokud bude schválen, bude mít maribavir potenciál předefinovat léčbu refrakterní CMV po transplantaci bez ohledu na rezistenci.

maribavir NDA vychází z pivotní studie FÁZE 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), jejíž hlavní výsledky byly oznámeny na konferenci transplantační a buněčné terapie (TCT) v únoru tohoto roku a výsledky analýzy podskupin byly zveřejněny v březnu tohoto roku v roce 2021. Oznámeno na 47. výročním zasedání Evropské společnosti pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT). Hlavní výsledky ukazují, že maribavir má vynikající účinnost ve srovnání s konvenční antivirotiky (IAT) a dosahuje primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů studie. Maribavir má navíc nižší toxicitu související s léčbou ve srovnání s konvenční antivirovou léčbou. Výsledky analýzy podskupin podporují výsledky účinnosti v celé randomizované populaci.

Obi Umeh, MD, viceprezident společnosti Takeda a vedoucí globálního projektu maribavir, řekl: "CMV je jednou z nejčastějších virových infekcí u příjemců transplantace. V současné době jsou možnosti antivirové léčby omezené. Lékaři musí být opatrní mezi odstraněním viru a správou vedlejších účinků. rovnováha, která může ovlivnit péči o pacienty a výsledky transplantace. Přijetí NDA fda je důležitým milníkem pro projekt maribaviru, aby se posunul kupředu. Pokud bude schválen, maribavir má potenciál změnit prostředí po transplantaci CMV léčby."

maribavir molekulární struktura

Studie TAK-620-303 se provádí u příjemců transplantace refrakterní, s cytomegalovirem (CMV) nebo bez ní a antivirotikum TAK- 620 (maribavir) bude studován. ) A konvenční antivirotika (léčba určená zkoušejícím [IAT], kombinace jednoho nebo více z následujících léků: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], západní Dofovir [cidofovir]) byly porovnány. Primárním cílovým parametrem studie je clearance CMV virémie potvrzená v 8. týdnu léčby (konec léčebného období) a klíčovým sekundárním cílovým parametrem je clearance CMV a kontrola příznaků udržovaná do 16. týdne.

Výsledky studie z celé populace ve studii ukázaly, že maribavir byl v 8. týdnu studie lepší než konvenční antivirotikum, pokud jde o clearance CMV virémie. Konkrétně: v osmém týdnu studie, mezi příjemci transplantace, kteří podstoupili antivirovou terapii, s rezistencí vůči lékům (R/R) nebo bez ní, onemocněním/infekcí CMV, podíl pacientů, kteří dosáhli potvrzené clearance VIRÉMIE CMV, skupiny léčené maribavirem (55,7 %, n=131/235) byl více než dvojnásobek konvenční léčebné skupiny (23,9 %, n=28/117) (upravený rozdíl [95%CI]: 32,8 %[22,8-42,7];<>

Údaje z analýzy podskupiny ukázaly, že u příjemců transplantace bylo potvrzeno, že se na základním vyšetření potvrdila infekce CMV rezistentní vůči genotypu, podíl pacientů, kteří dosáhli potvrzené clearance CMV virémie v 8. týdnu studie (na konci léčebného období), léčených maribavirem Skupina (62,8 %, 76/121) byla více než 3násobek léčebné skupiny IAT (20,3 %, 14/69) (upravený rozdíl [95%CI]: 44,1 % [31,3; 56,9]).

V této studii vykazovali příjemci transplantací léčení maribavirem nižší výskyt toxicit souvisejících s léčbou, které jsou běžné u konvenční antivirotik. Konkrétně příjemci transplantací léčení maribavirem měli nižší výskyt neutropenie související s léčbou ve srovnání s příjemci transplantace léčenými valganciclovirem/ganciclovirem (1,7%[4/234 ] vs. 25%[14/56]), ve srovnání s příjemci transplantace léčenými foscarnetem, výskyt akutního poškození ledvin souvisejícího s léčbou je nižší (1,7%[4/234] vs. 19.1[9/47]). Incidence nežádoucích účinků (TEAE) během jakékoli úrovně léčby ve skupině s maribavirem a ve skupině s konvenční léčbou byla 97, 4% (228/234) a 91, 4% (106/116). Nejčastějšími TEAE ve skupině s maribavirem byly dysgeuzie (35,9%, 84/234), nauzea (8,5%, 20/234) a zvracení (7,7%). Incidence TEAE ve skupině s maribavirem a konvenční léčebné skupině, která vedla k přerušení studie, byla 13,2% (31/234) a 31,9% (37/116). Došlo ke 2 úmrtím v důsledku závažných TEAE souvisejících s léčbou (1 v každé léčebné skupině).

Cytomegalovirus (CMV) je beta herpes virus, který obvykle infikuje člověka; 40%-100% dospělé populace má sérologické důkazy o předchozí infekci. CMV je obvykle latentní a asymptomatická v těle, ale může být reaktivována během imunosuprese. U jedinců s oslabeným imunitním systémem se mohou vyvinout závažná onemocnění, včetně pacientů užívajících imunosupresivní látky související s různými transplantacemi, jako je transplantace krvetučných buněk (HCT) nebo transplantace pevných orgánů (SOT). Mezi odhadovanými 200 000 transplantací dospělých ročně je CMV jednou z nejčastějších virových infekcí u příjemců transplantace. Odhadovaný výskyt u příjemců transplantace SOT je 16-56% a incidence u příjemců transplantace HCT je 30- 70%. U příjemců transplantace může reaktivace CMV vést k vážným následkům, včetně ztráty transplantovaných orgánů, a v extrémních případech může být smrtelná. Stávající terapie k léčbě infekce CMV po transplantaci mohou ukázat závažné nežádoucí účinky, vyžadovat úpravu dávky nebo dostatečně neimbrovat replikaci viru. Kromě toho mohou stávající terapie vyžadovat nebo prodloužit hospitalizaci v důsledku podání.

Maribavir patří do třídy léků nazývaných benzimidazol nukleosidy, které se mohou zaměřit na inhibici UL97 proteinkinázy CMV, čímž potenciálně ovlivňují několik klíčových procesů replikace CMV, včetně replikace virové DNA, exprese virového genu, zapouzdření a zralého povlaku Skořápka uniká z jádra infikované buňky.

Maribavir je perorální biologicky stupabilní antivirotika, která je v současné době ve fázi III klinického vývoje, vyhodnocuje transplantaci krvetapoetických kmenových buněk (HSCT) nebo pevné orgány, které jsou doprovázeny infekcí CMV a jsou rezistentní nebo refrakterní vůči současným standardním terapeutickým lékům CMV Terapeutický potenciál u příjemců transplantace (SOT). V současné době nebyl maribavir schválen žádnou zemí. Ve Spojených státech a Evropské unii bylo maribaviru uděleno označení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění (ODD) pro léčbu klinicky závažné CMV virémie ve vysoce rizikových skupinách pacientů a pro léčbu onemocnění CMV u imunokompromitovaných pacientů. Ve Spojených státech bylo maribaviru také uděleno označení průlomového léku (BTD) pro příjemce transplantace k léčbě infekcí CMV, které jsou rezistentní nebo refrakterní vůči předchozím terapiím. V Číně získal maribavir v dubnu 2020 předpokládanou licenci pro klinické studie a jeho vývojové indikace jsou: pro léčbu infekcí nebo onemocnění CMV.