Evobrutinib: První inhibitor BTK, který redukuje pomalu se rozšiřující léze (SLE)!

Společnost Merck (Merck KGaA) nedávno oznámila data po analýze klinické studie fáze 2 na 37. kongresu Evropské asociace pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (ECTRIMS), která potvrdila: permeabilitu ústní dutiny, centrálního nervového systému (CNS) Plně kovalentní Bruton's inhibitor tyrozinkinázy (BTKi) evobrutinib může ovlivnit poškození mozku spojené s chronickým zánětem v centrálním nervovém systému (CNS), takže je prvním, u kterého bylo prokázáno, že významně snižuje pomalé dilatační léze ( pomalu se rozšiřující léze, SEL) BTKi. SEL je chronická, aktivní, demyelinizační léze roztroušené sklerózy (RS) a je považována za časný indikátor progrese onemocnění RS.

Analýza studie fáze 2 hodnotila účinek léčby evobrutinibem na objem SEL od základního vyšetření do 48. týdne. Ve srovnání s placebem evobrutinib snižoval objem SEL v závislosti na dávce, přičemž nejvyšší účinek mělo 75 mg dvakrát denně (p =0,047). V analýze podskupin byl účinek evoobrutinibu na objem SEL také zvláště zřejmý u pacientů se závažnějším onemocněním.

SEL je potenciálním výsledkem akumulace poškození neuronů, zejména ztráty axonů, a její výskyt nemá nic společného s akutním zánětem spojeným s lézemi Gd+. Tyto výsledky spolu s dříve hlášeným snížením Gd+ lézí naznačují, že evobrutinib může snížit akutní a chronický neurozánět, což společně přispívá ke zhoršení invalidity. Tato analýza poprvé ukazuje, že inhibitory BTK mohou významně snížit objem SEL u pacientů s recidivující RS, což poskytuje další důkazy na podporu mechanismu účinku evobrutinibu při léčbě RMS a zdůrazňuje potenciální dopad této molekuly na neurodegeneraci a progrese onemocnění.

Kromě měření objemu SEL je hodnocení hladin lehkého řetězce krevních neurofilamentů (NfL) další nově vznikající metodou hodnocení progrese onemocnění RS. Dříve sdílená data ukázala, že evobrutinib významně snižoval hladiny NfL v krvi již ve 12. týdnu a hladiny NfL stále klesaly ve 24. týdnu v době poslední analýzy.

Další část nových dat z postmortální analýzy studie fáze 2 oznámená na setkání ukázala, že vysoké výchozí hladiny NfL mohou předpovídat recidivu a zvýšení aktivity lézí při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Ve srovnání s placebem nebo 25 mg evobrutinibu (jednou denně), 75 mg evobrutinibu (jednou denně) nebo dvakrát denně během 24týdenního léčebného období může snížit výsledky MRI a recidivy, a to i u pokročilých pacientů s RS s vysokými výchozími hladinami NfL. Tato předběžná zjištění z dat NfL a SEL nadále ukazují potenciální přínosy evorutinibu v progresi onemocnění.

Na setkání byl také oznámen nejrozsáhlejší soubor bezpečnostních dat inhibitorů BTK u autoimunitních onemocnění. Analýza využívá souhrnná data ze 3. fáze klinických studií 1083 pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) a revmatoidní artritidou (RA) RMS, včetně různých dávek (25 mg nebo 75 mg jednou denně nebo 50 mg nebo 75 mg 2krát denně). Analýza ukázala, že evobrutinib byl obecně dobře tolerován a výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s placebem byl podobný v indikacích a ve všech studiích. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly infekce močových cest (9,5 % vs. 8,5 % [placebo]), nazofaryngitida (7,3 % vs. 5,5 % [placebo]), průjem (6,2 % vs. 4,8 % [placebo]) a C zvýšená aminotransferáza (ALT ) (2,9 % oproti 1,5 % [placebo]). Zvýšená jaterní transamináza je asymptomatická a po vysazení léku je reverzibilní.

Danny Bar Zohar, MD, vedoucí globálního rozvoje divize zdravotní péče společnosti Merck, řekl: „Existuje naléhavá potřeba nových terapií pro raný chronický neurozánět RMS, aby se účinně zabránilo progresi a akumulaci postižení. Evobrutinib je první svého druhu na SEL a NfL. Údaje o BTKi jsou považovány za předpovědi progrese onemocnění, což dále potvrzuje naši víru v potenciál evorutinibu jako nejlepší možnosti léčby pro pacienty s recidivou RS."

chemická struktura evorutinibu

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému a nejčastější netraumatické, invalidizující neurologické onemocnění u mladých lidí. Odhaduje se, že přibližně 2,8 milionu lidí na celém světě trpí RS. Ačkoli se příznaky mohou lišit, mezi nejčastější příznaky RS patří rozmazané vidění, necitlivost nebo brnění v končetinách a problémy se silou a koordinací. Typ recidivy roztroušené sklerózy je nejčastější.

Evobrutinib (M2951) je v současné době ve fázi klinického vývoje, aby se prozkoumal jeho potenciál jako léčba RS. Lék je perorální, vysoce selektivní inhibitor Bruton's tyrosinkinázy (BTK). BTK hraje důležitou roli ve vývoji a funkci různých imunitních buněk včetně B lymfocytů a makrofágů.

Evobrutinib je navržen tak, aby inhiboval hlavní odpovědi B buněk, jako je proliferace, uvolňování protilátek a cytokinů, aniž by přímo ovlivnil T buňky. Předpokládá se, že inhibice BTK inhibuje buňky produkující autoprotilátky. Preklinické studie ukázaly, že inhibice BTK může mít terapeutický účinek na některá autoimunitní onemocnění. V současné době globální projekt klinického vývoje fáze III hodnotí evorutinib pro léčbu RS. Projekt zahrnuje 2 klíčové studie fáze III, EVOLUTION RMS 1 a 2. Evobrutinib je v současné době v klinickém vývoji a nebyl schválen žádnou zemí.