Imunita: Čínští vědci odhalili, že zacílení na metabolismus cholesterolu v makrofázích může odstranit virové infekce

Nedávné důkazy naznačují souvislost mezi metabolismem cholesterolu a vrozenou imunitou. Po virové infekci makrofágy vykazovaly sníženou syntézu cholesterolu a zvýšenou expresi antivirových genů včetně IFN-I. IFN-1 může indukovat akumulaci 25 hydroxycholesterolu, který zabrání invazi viru. Není však jasné, zda jiné metabolity nebo enzymy související s cholesterolem regulují vrozenou imunitu.

V nové studii Wang Hongyan, výzkumná skupina v centru pro excelenci a inovaci vědy o molekulárních buňkách, Institut biochemie a buněčné biologie, Čínská akademie věd a Wei bin, profesor na Šanghajské univerzitě, spolupracovali na screeningu zjevných hladiny různých enzymů regulujících metabolismus cholesterolu, aby bylo možné lépe porozumět tomu, jak jsou metabolity cholesterolu rezistentní na virovou infekci. Související výsledky výzkumu byly nedávno zveřejněny v Journal of imunology. Název příspěvku je "cílení 7-dehydrocholesterolové redukce integruje metabolismus cholesterolu a aktivaci IRF3 k dosažení infekce".

Immunity, 2019, doi: 10,016 / j.immuni.2019.11.015

Za účelem nalezení enzymů zapojených do antivirové infekce nebo odpovídajících přírodních metabolitů cholesterolu vědci zkoumali geny odlišně exprimované v jaterní tkáni od pacientů infikovaných virem hepatitidy B (HBV) a myší infikovaných virem vezikulární stomatitidy (VSV).

7-dehydrocholesterol reduktáza (DHCR7) je enzym, který přeměňuje 7-dehydrocholesterol (7-DHC) na cholesterol. Pacienti s mutacemi DHCR7 mají duševní poruchy. Role DHCR7 v přirozené imunitě však není jasná. Tato nová studie ukazuje, že vyřazení genu DHCR7 nebo léčby inhibitorem DHCR7 může podporovat aktivaci IRF3 a produkci interferonu I (IFNp), aby se eliminovalo několik virů in vivo nebo in vitro.

Je zajímavé, že tamoxifen, chemoterapeutický lék používaný k léčbě rakoviny prsu, byl schválen americkým úřadem pro potraviny a léčiva (FDA), aby inhiboval enzymatickou aktivitu DHCR7.

Nová studie také odhalila, že léčba tamoxifenem inhibovala infekci virem VSV a Zika na buněčné úrovni, což naznačuje, že tamoxifen může být použit jako antiinfekční droga. Koncentrace 7-DHC v séru u myší ošetřených AY9944, inhibitorem DHCR7, se významně zvýšila, což podporovalo fosforylaci IRF3 a produkci IFN p v makrofázích, čímž chránilo myši před letální dávkou viru chřipky VSV nebo H1N1.

Nová studie navíc zjistila, že virová infekce zvýšila expresi Akt3, zatímco ošetření 7-DHC dále aktivovalo Akt3. Akt3 váže IRF3 přímo a indukuje fosforylaci IRF3 v ser385 místě IRF3. Kromě toho tbk1 indukuje fosforylaci IRF3 v ser386 místě IRF3, aby došlo k dimerizaci a plné aktivaci IRF3.

Celkově tato nová studie ukazuje, že meziprodukty metabolismu cholesterolu, inhibitory 7-DHC a DHCR7, mohou podpořit produkci ifn-1 a antivirovou odpověď aktivací Akt3 a IRF3. Tato zjištění mohou přispět k vývoji nových léků pro léčbu virové infekce. Nová studie také nabízí nové poznatky o tom, jak metabolismus cholesterolu reguluje vrozenou imunitu.

Odkaz:

1.Jun Xiao a kol., Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase integruje metabolismus cholesterolu a aktivaci IRF3 k eliminaci infekce, imunita (2019). DOI: 10,016 / j.immuni.2019.11.015.

2. Cíle metabolismu cholesterolu v makrofázích k odstranění virové infekce https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolismus-makrofágy- virová infekce.html