Nízkoprůchodový screening najde kandidáty na léky proti malárii

Toto vydání" Science Translational Medicine" publikoval práci, na které Sanofi spolupracoval s vědci z několika univerzit, aby objevili nové kandidáty na antimalarická léčiva. Na rozdíl od hlavního proudu vysoce výkonného screeningu milionů sloučenin vybral autor 350 sloučenin z klinických sloučenin Sanofi a 450 sloučenin, které mají určitou aktivitu proti jiným druhovým homologním proteinům různých proteinů Plasmodium. Filtrujte knihovnu. Screening těchto 800 sloučenin testem jedné buňky poskytne 6 sérií 120 očkovacích sloučenin s aktivitou lepší než 1 uM, s mírou úspěšnosti 15%, což je mnohem vyšší než vysoce výkonná screeningová úspěšnost ~ 0,5%. Autor podrobně informoval o optimalizaci jedné ze série a jednoduchá chemická modifikace vyústila v nM aktivního kandidáta na lék MMV688533. Tato sloučenina má nejen široké spektrum proti malárii a rychlý nástup, ale také má dlouhodobý účinek. Může to vyléčit infekci jednou orálně v modelu humanizované myši, ale odolnost vůči lékům je pomalejší. Tato sloučenina již zahájila klinické zkoušky fáze I v Austrálii.

Analýza zdroje léčiv

Loňská' nová koruna informovala svět o závažnosti infekčních chorob. Infekční choroby jsou samozřejmě od pradávna hlavními nemocemi ohrožujícími lidské zdraví a moderní farmaceutický průmysl pochází z protiinfekčních léků. Přestože jsou infekční choroby ve vyspělých zemích v zásadě pod kontrolou, velký počet lidí na světě je stále ohrožován různými infekčními chorobami. Takzvaná opomíjená onemocnění (odlišná od vzácných nemocí, protože jsou velmi častá, ale farmaceutické společnosti je nezkoumají) představují hlavní zdravotní problémy v chudých zemích. Odhaduje se, že v roce 2019 bylo na celém světě 2,29 milionu infekcí malárií a 400 000 úmrtí. Asi před 10 lety zahájil farmaceutický průmysl společně program vývoje léčiv pro tropické opomíjené choroby. Mnoho vědců v důchodu z průmyslu přispělo svým odpadem jako dobrovolníci. Velké farmaceutické společnosti také poskytují určitou podporu, jako je poskytování screeningových sloučenin a provádění některých běžných testů (jako je stabilita).

Objev nových léků obvykle začíná vysoce výkonným screeningem, ale pokud ve screeningové knihovně neexistuje vhodný molekulární rámec, pouhé zvýšení počtu sloučenin nezvýší pravděpodobnost nalezení potenciálního zákazníka. Screeningová strategie této práce je poměrně chytrá, samozřejmě je také možné, že Sanofi nebude jako hlavní práci brát antimalarická léčiva, proto byl autor nucen tuto strategii přijmout. Životní proces je velmi složitý a je nepochopitelným zázrakem, že systém může fungovat. Vyšší život je jen to lepší-nižší život. Mnoho proteinů má podobné funkce. Sloučeniny, které jsou aktivní na lidských proteinech, proto pravděpodobněji budou aktivní na proteiny malárie, pokud tyto proteiny nejsou pro lidské tělo jedinečné. Z 800 sloučenin s vysokou mírou úspěšnosti lze nalézt 120 vysoce aktivních sloučenin. To mi připomíná slavného zloděje Ťiang Janga, kterého se ptali, proč vykradl banku. Řekl, že je to místo, kde se dá ušetřit.

Druhá polovina sloučenin pochází z vysoce kvalitních sloučenin, které vstoupily na kliniku. Ačkoli terapeutickým cílem těchto sloučenin není nutně Plasmodium, jsou to všechny vysoce optimalizované sloučeniny. Kromě extrémně vysoké aktivity vůči cílovému cíli bylo systematicky optimalizováno mnoho vlastností léčivého produktu, jako je chemická stabilita, metabolická stabilita, distribuce, aktivita mimo cíl a další vlastnosti. Takzvané&"; blízké červenému &" a&"blízko inkoustu &"; jsou černé, takže jakmile sloučenina zasáhne váš screeningový cíl, je mnohem méně obtížné ji optimalizovat na lék než náhodná sloučenina. Kvalita vedení je stejná jako pozice na fotbalovém hřišti, která je pro úspěch klíčová. Ztráta míče v zadní části hřiště obvykle není příliš nervózní, ale pokud se míč ztratí v pokutovém území, protože šance soupeře' na skórování se výrazně zvýší, obvykle jde o technický faul k ukončení soupeře [GG. ] #39; útok. Optimalizace potenciálních zákazníků je princip. Pokud je olovo náhodná sloučenina, jakákoli pokorná vlastnost může odstranit 99,9% vašich nových sloučenin.

Molekulární mechanismus MMV688533 zatím není jasný, což může být důležitý defekt. Z hlediska molekulární struktury je 2-pyridylamid, který se vyvinul z pyridinové skupiny, rozumnou isosterou, ale může to být také skupina kovových komplexů, což může v lidském těle způsobit určité potíže. Ačkoli je alkynylová skupina z diazonia stabilnější než diazonium, je také metabolickým hotspotem. Ketonová skupina vytvořená po oxidaci může být také toxická. Naštěstí tento lék nevyžaduje dlouhodobé podávání, takže bezpečnostní požadavky jsou nízké. Malárie je závažné onemocnění, ale bohužel je to také opomíjená nemoc. Tito vědci si zaslouží pochvalu za objevení tohoto kandidáta na drogy s nízkými náklady a vysokou kreativitou a také stojí za to se učit od jiných farmaceutických společností. Ačkoli MGM produkovalo mnoho klasických trháků, Blumhouse, který využívá levný obchodní model, za posledních 10 let také vytvořil několik vlivných filmů." Lidé mají neomezenou kreativitu," a vědci jsou si také blízcí.