Lumykras (sotorasib) bude brzy schválen v EU: Léčba mutantní rakoviny plic KRAS G12C!

Společnost Amgen (AMGEN) nedávno oznámila, že Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) vydal kladnou recenzi navrhující podmíněné schválení cíleného protirakovinného léku Lumykras (sotorasib): pro léčbu dříve přijatých dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří mají pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s mutací KRAS G12C po alespoň jedné systémové léčbě. Nyní budou stanoviska CHMP předložena Evropské komisi (EK) k přezkoumání, která obvykle učiní konečné rozhodnutí o přezkoumání do 2 měsíců. V případě schválení se Lumykras stane první cílenou terapií mutace KRAS G12C v EU, která je jedním z nejčastějších biomarkerů u NSCLC. Odhaduje se, že přibližně 13–15 % evropských pacientů s NSCLC nese mutaci KRAS G12C.

Sotorasib je prvním inhibitorem KRAS G12C, který vstoupil do klinického vývoje. Byl schválen americkou FDA v květnu 2021 (obchodní název Lumakras) pro léčbu, která již dříve podstoupila alespoň jednu systémovou terapii a byla potvrzena testovacími metodami schválenými FDA. Dospělí pacienti s mutací KRAS G12C, lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC. V klinických studiích léčba sotorasibem prokázala rychlou, hlubokou a dlouhotrvající protirakovinnou aktivitu s pozitivní charakteristikou přínosu a rizika.

V Číně byl sotorasib zahrnut jako"léčivo průlomové terapie" Centrem pro hodnocení léčiv (CDE) Národní správy léčivých přípravků (NMPA) letos v únoru. Toto označení je pro jeho použití v léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC pacientů s mutací KRAS G12C, kteří v minulosti podstoupili alespoň jednu systémovou léčbu.

Za zmínku stojí, že Lumakras je první cílená terapie KRAS schválená po téměř 40 letech výzkumu. Je to první a jediný cíl schválený pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC pacientů s mutacemi KRAS G12C. Na terapii. NSCLC je nejběžnějším typem rakoviny plic, představuje přibližně 84 % z 2,2 milionů nově diagnostikovaných případů rakoviny plic po celém světě každý rok. Mutace KRAS je nejběžnější řidičskou mutací u NSCLC a nyní se stala"léčivou" cílová. Mutace KRAS tvoří asi 25 % mutací NSCLC; mezi nimi je KRAS G12C nejběžnějším typem mutace KRAS u NSCLC. Asi 13 % pacientů s neskvamózním NSCLC je nositelem mutace KRAS G12C.

Pozitivní hodnocení výboru CHMP je založeno na pozitivních výsledcích studie Phase 2 CodeBreaK 100 u kohorty pacientů s pokročilým NSCLC. Tato studie je největší klinickou studií, která kdy byla provedena na populaci pacientů nesoucí mutaci KRAS G12C. Údaje ze souboru 124 pacientů s NSCLC s pozitivní mutací KRAS G12C, kteří podstoupili progresi imunoterapie a/nebo chemoterapie, ukazují, že Lumakras má dobrou účinnost a snášenlivost.

V této kohortě měli pacienti léčení 960 mg přípravku Lumakras perorálně jednou denně míru objektivní odpovědi (ORR) 37,1 % (95% CI: 28,6–46,2), střední dobu trvání odpovědi (DoR) 11,1 měsíce a onemocnění míra kontroly (DCR) byla 80,6 % a medián celkového přežití (mOS) byl 12,5 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly průjem (32 %), nauzea (19 %) a zvýšené hladiny transamináz (ALT a AST) (po 15 %). Mezi nejčastější závažné (≥ stupeň 3) nežádoucí účinky související s léčbou patřily zvýšené hladiny alaninaminotransferázy (ALT; 6 %), zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy (AST; 6 %) a průjem (4 %). Pouze 7 % pacientů přerušilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou.

Chemická struktura sotorasibu (AMG510) (zdroj obrázku: selleck.cn)

KRAS je jedním z prvních objevených onkogenů. Jeho mutace jsou přítomny přibližně ve čtvrtině lidských nádorů. Je to jeden z nejjasnějších cílů v oblasti vývoje onkologických léků. Bohužel i přes nadějné vyhlídky se KRAS dlouho téměř nedaří dobýt. Je to proto, že protein je bez rysů, téměř sférická struktura bez zjevných vazebných míst a je obtížné syntetizovat cílené vazebné místo. A inhibovat aktivní sloučeninu. To také dělá KRAS synonymem pro"unable to drug" cíl v oblasti výzkumu a vývoje onkologických léčiv.

Sotorasib (AMG 510) je jedním z prvních malomolekulárních inhibitorů, které se úspěšně zaměřovaly na KRAS a vstoupily do klinického vývoje u lidí. Může cílit na protein KRAS nesoucí mutaci G12C. Sotorasib specificky a nevratně inhibuje svou pro-proliferační aktivitu uzamčením G12C mutantního proteinu KRAS v neaktivovaném GDP vazebném stavu.

Vývojem sotorasibu se společnost Amgen zavázala k jedné z nejzávažnějších výzev ve výzkumu rakoviny za posledních 40 let. Sotorasib je prvním inhibitorem KRASG12C, který vstoupil na kliniku. V současné době Amgen postupuje v největším a nejrozsáhlejším globálním projektu vývoje inhibitorů KRASG12C nesrovnatelnou rychlostí, zkoumá více než 10 kombinací léků a místa klinických studií na pěti kontinentech. K dnešnímu dni Lumakras/Lumykras ošetřil více než 3000 pacientů po celém světě prostřednictvím projektů klinického vývoje a komerčního využití.