První doplňkový inhibitor faktoru B společnosti Novartis Iptacopan je účinný při léčbě glomerulopatie C3 (C3G)!

Společnost Novartis nedávno oznámila, že klinická studie fáze 2 (NCT03832114) hodnotící první perorální selektivní inhibitor faktoru B iptacopan (LNP023) pro léčbu pacientů s glomerulopatií C3 (C3G) dosáhla primárního cíle v obou kohortách pacientů. Tyto údaje budou zveřejněny na výročním zasedání Americké nefrologické společnosti (ASN) v roce 2021.

C3G je extrémně vzácná a závažná primární glomerulonefritida, která je charakterizována poruchou regulace komplementu. Roční výskyt onemocnění na celém světě je 1-2 části na milion. Ve Spojených státech je asi 10 000 případů, v Evropě asi 10 500, v Japonsku asi 3 200 a v Číně asi 32 000 případů. C3G je obvykle diagnostikován u dospívajících a mladých dospělých. Prognóza onemocnění je velmi špatná. Asi u 50 % pacientů se během 10 let rozvine terminální onemocnění ledvin (ESRD) a u 50–70 % pacientů dojde po transplantaci ledviny k relapsu.

Iptacopan je první perorální inhibitor faktoru B objevený Institutem biomedicínského výzkumu Novartis. Faktor B je klíčová serinová proteáza v alternativní dráze komplementového systému. Iptacopan má potenciál stát se první cílenou terapií k oddálení postupu dialýzy C3G. V říjnu 2021 Britská regulační agentura pro léčiva a zdravotnické produkty (MHRA), Národní institut zdraví a klinické optimalizace (NICE) a Skotská lékařská federace (SMC) společně udělily společnosti iptacopan"Inovační pas" pro léčbu C3G."kvalifikace.

Oznámené výroční setkání ASN je otevřená, 2 kohortová, nerandomizovaná studie fáze 2, jejímž cílem je zhodnotit léčbu iptacopanem' u pacientů s C3G, kteří dosud nepodstoupili transplantaci ledvin (kohorta A) a kteří podstoupili transplantaci ledvin a následně podstupují transplantaci orgánů. Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika pacientů s recidivou C3G (Kohorta B). Ve studii pacienti kromě základní terapie dostávali také perorální iptacopan (200 mg, dvakrát denně) po dobu 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem kohorty A bylo snížení proteinurie (měřeno pomocí UPCR 24h) od výchozí hodnoty do 12. týdne léčby. Primárním cílovým parametrem kohorty B byla změna skóre depozice C3 renální biopsie od výchozí hodnoty do 12. týdne (na základě imunofluorescenční mikroskopie). Po dokončení studie se všichni pacienti mohou rozhodnout pro kontinuální léčbu iptacopanem v dlouhodobé prodloužené studii (NCT03955445).

Konečná analýza ukázala, že: (1) U pacientů v kohortě A (n=16) byla proteinurie významně snížena o 45 % oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu léčby (měřeno pomocí UPCR 24h, p=0,0003); (2) u pacientů v kohortě B (v n=7) byla ve 12. týdnu léčby depozice proteinu C3 významně snížena oproti výchozí hodnotě (měřeno C3 skóre renální biopsie, p=0,0313). (Poznámka: 11 pacientů bylo zařazeno do kohorty B, ale pouze 7 pacientů má data pro analýzu primárního koncového bodu ukládání proteinu C3)

Kromě toho obě kohorty vykazovaly silnou a kontinuální inhibici aktivity dráhy nahrazující komplement a normalizaci sérových hladin C3 během 12 týdnů léčby. Ve shromážděných údajích ze dvou kohort, jak bylo hodnoceno pomocí odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR), zůstala funkce ledvin stabilní po 12 týdnech (průměrné zvýšení o 1,04 ml/min ve srovnání s výchozí hodnotou). Údaje z dříve předložené dlouhodobé rozšířené studie (NCT03955445) ukázaly, že renální funkce 7 pacientů, kteří byli léčeni po dobu 6 měsíců, byla v té době zachována, což naznačuje, že prodloužená léčba iptacopanem může prodloužit nebo dokonce zabránit výskytu selhání ledvin.

V konečné analýze iptacopan prokázal dobrou bezpečnost a snášenlivost a nevyskytly se žádné závažné nežádoucí příhody, které by mohly souviset s iptacopanem.

Edwin Wong, nefrolog z Newcastle University ve Spojeném království, hlavní výzkumník studie, řekl:"Údaje zveřejněné na výročním setkání ASN podrobně popsaly potenciál iptacopanu pro léčbu pacientů s C3G a potenciál pro léčba pacientů s relapsem C3G po transplantaci ledviny. Tyto výsledky jsou tyto výsledky. Je to důležité pro pacienty s C3G, protože proteinurie je klíčovým rizikovým prediktorem progrese onemocnění ledvin a ukládání proteinu C3 nakonec povede k zánětu a poškození ledvin."

John Tsai, vedoucí globálního vývoje léků a hlavní lékař Novartis Pharmaceuticals, řekl: „C3G je zničující nemoc. Pacienti mohou nakonec čelit dialýze ledviny nebo transplantaci ledviny. Vzhledem k tomu, že v současné době neexistuje žádná schválená léčba, může zpomalit funkci ledvin. Existují významné neuspokojené lékařské potřeby pro léčbu progrese selhání. Tato data ukazují, že iptacopan může silně a specificky inhibovat klíčový hnací faktor C3G – alternativní dráhu komplementu. Výsledky také ukazují, že iptacopan má potenciál poskytnout první pacienty s C3G Pro cílenou terapii aktivně nabíráme pacienty k účasti v klíčové studii AppEAR-C3G fáze 3."

chemická struktura iptacopanu

iptacopan je prvotřídní, perorální, silný, selektivní, malomolekulární a reverzibilní inhibitor faktoru B. Faktor B je klíčová serinová proteáza v alternativní dráze komplementového systému.

V současné době je iptacopan vyvíjen k léčbě mnoha onemocnění ledvin řízených komplementem (CDRD) s významnými neuspokojenými medicínskými potřebami, včetně C3G, IgA nefropatie, atypického hemolyticko-uremického syndromu (aHUS), membranózní nefropatie (MN) a vzácného paroxysmálního onemocnění krve noční hemoglobinurie (PNH).

Publikovaná data fáze 2 ukázala, že: (1) léčba IgAN iptacopanem snížila proteinurii a stabilizovala renální funkce; (2) léčba C3G snížila rychlost poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGFR) a stabilizovala renální funkce; (3) Léčba PNH významně snižuje intravaskulární a extravaskulární hemolýzu, což většině pacientů umožňuje dosáhnout rychlého a dlouhodobého zlepšení bez krevní transfuze.

Přestože má Novartis 35letou historii v léčbě transplantací ledvin, iptacopan je první léčbou CDRD v léčebném systému ledvin. Cílem Novartisu je změnit přístup k léčbě zacílením na jednu z klíčových hnacích sil těchto vzácných a progresivních onemocnění, která má potenciál prodloužit nedialyzační život pacientů s CDRD.