Klinický účinek Pfizer Abrocitinib Fáze 3 je pozoruhodný: Očekává se, že bude schválen pro marketing v dubnu!

Společnost Pfizer nedávno oznámila, že v mezinárodním lékařském časopise New England Medicine Magazine byly publikovány úplné výsledky studie FÁZE 3 JADE COMPARE (NCT03720470) hodnotící perorální inhibitor JAK1 abrocitinib jednou denně při léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy (AD). (NEJM). Studie byla provedena u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou AD, kteří dostávali základní topickou léčbu, a hodnotila účinnost a bezpečnost dvou dávek abrocitinibu (100 mg a 200 mg) a placeba. Studie také zahrnovala pozitivní kontrolní skupinu léčiv. Pacienti v této skupině dostávali subkutánní injekce přípravku Dupixent (dupilumab). Výsledky ukázaly, že obě dávky abrocitinibu dosáhly společného primárního cílového parametru. Výsledky studie jsou podrobně popsány v: Abrocitinib versus placebo nebo Dupilumab pro atopickou dermatitidu.

V současné době prochází nová aplikace léků (NDA) pro abrocitinib (100 mg, 200 mg) pro léčbu středně těžkých až těžkých pacientů s AD ve věku ≥ 12 let prioritní kontrolou ze strany amerického úřadu FDA a očekává se, že výsledek kontroly bude získán v dubnu 2021 Kromě toho žádost o registraci abrocitinibu u stejné skupiny pacientů přezkoumává také Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) a očekává se, že výsledky přezkumu budou získány ve druhé polovině roku 2021.

Abrocitinib je orální malá molekula, která může selektivně inhibovat Janus kinázu 1 (JAK1). Předpokládá se, že inhibice JAK1 reguluje celou řadu cytokinů zapojených do patofyziologického procesu atopické dermatitidy (AD), včetně interleukinu (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 a produkce thymických stromálních lymfocytů Vegetarián (TSLP) ). Ve Spojených státech FDA v únoru 2018 udělila abrocitinib Breakthrough Drug Designation (BTD) pro léčbu středně těžké až těžké AD.

Atopická dermatitida (AD) je chronické kožní onemocnění charakterizované zánětem kůže a defekty kožní bariéry. Je charakterizován erytémem kůže, svěděním, ztvrdnutím / tvorbou papule a exsudací / strupem. Toto onemocnění je závažné, nepředvídatelné a obvykle oslabující kožní onemocnění, které bude mít významný dopad na každodenní život pacientů a jejich rodin. AD je jedním z nejčastějších, chronických a opakujících se dětských kožních onemocnění, které postihuje až 10% dospělých a až 20% dětí na celém světě. Mnoho středně těžkých až těžkých pacientů má špatně kontrolované stavy a vyžaduje další možnosti léčby, aby zmírnili příznaky, které jsou pro ně nejdůležitější.

V několika klinických studiích má abrocitinib silný účinek na zmírnění příznaků a známek AD, včetně rychlé úlevy od svědění. Pokud bude schválen, provede abrocitinib smysluplné změny v klinické praxi v reálném světě.

Molekulární struktura abrocitinibu (zdroj obrázku: medchemexpress.cn)

Regulační aplikace pro abrocitinib je založena na datech z robustního globálního projektu klinického vývoje fáze 3 JADE. V tomto projektu vykazoval abrocitinib ve srovnání s placebem statistickou převahu v odstraňování kožních lézí, rozsahu a závažnosti onemocnění a příznaky svědění se také rychle zlepšily (již druhý týden). Abrocitinib také vykazoval konzistentní bezpečnost ve studiích a byl obecně dobře snášen. Součástí příspěvku jsou následující výsledky výzkumu v rámci globálního rozvojového projektu abrocitinib JADE:

—— JADE MONO-1 a JADE MONO-2: Tyto dvě studie hodnotily účinnost a bezpečnost dvou dávek (100 mg a 200 mg jednou denně) monoterapie abrocitinibem a placeba.

--JADE POROVNÁNÍ: Tato studie hodnotila účinnost a bezpečnost dvou dávek (100 mg a 200 mg jednou denně) abrocitinibu a placeba u pacientů léčených základní topickou terapií. Studie také zahrnovala pozitivní kontrolní skupinu, která dostávala subkutánní injekce biologické léčby dupilumabem a srovnávala se s placebem.

JADE COMPARE je randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě neúčinná, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze 3 s paralelními skupinami. Zapsaní pacienti jsou středně těžcí až těžcí dospělí pacienti s AD, kteří dostávají základní topickou terapii. Byly hodnoceny dvě dávky abrocitinibu. (100 mg, 200 mg, jednou denně, orálně), pozitivní kontrolní lék dupilumab (300 mg, výchozí nasycovací dávka 600 mg, každé 2 týdny, subkutánní injekce), účinnost a bezpečnost placeba, všichni pacienti dostávali topickou léčbu. Ve studii bylo 838 pacientů náhodně rozděleno do skupin v poměru 2: 2: 2: 1: (1) 226 pacientů bylo zařazeno do skupiny abrocitinibu (200 mg); (2) 238 pacientů bylo zařazeno do skupiny s abrocitinibem (100 mg); (3) 243 pacientů bylo zařazeno do skupiny s dupilumabem; (4) Do skupiny s placebem bylo zařazeno 131 pacientů.

Společnými primárními cílovými parametry studie jsou: (1) Odpověď Investigator's Global Assessment (IGA) ve 12. týdnu léčby, definovaná jako IGA (rozsah skóre: 0-4) se skóre 0 (úplné odstranění kožních lézí) nebo 1 (kožní léze téměř úplně odstraněna) a zlepšena o ≥ 2 body ve srovnání s detekcí výchozí hodnoty; (2) Odezva na oblast ekzému a odpověď na index závažnosti -75 (EASI-75) ve 12. týdnu léčby, definovaná jako EASI (rozsah hodnocení: 0-72)) Skóre se zlepšilo o ≥75% ve srovnání s výchozí detekcí. Mezi klíčové sekundární cílové ukazatele patří: odpověď na svědění ve druhém týdnu léčby, definovaná jako stupnice pruritové numerické klasifikace (PP-NRS, rozsah skóre: 0-10) skóre zlepšené o ≥ 4 body ve srovnání s výchozím vyšetřením, v 16. týdnu léčby IGA reakce a EASI reakce v té době. Relativní úleva od svědění abrocitinibu byla ve druhém týdnu srovnávána pouze s dupilumabem.

Studie dosáhla společného primárního cílového parametru ve 12. týdnu: podíl pacientů s oběma dávkami abrocitinibu v každém primárním cílovém parametru účinnosti byl lepší než placebo. V 16. týdnu byly obě dávky abrocitinibu lepší než placebo. V 12. a 16. týdnu byl aktivní kontrolní lék dupilumab v primárním cílovém parametru účinnosti lepší než placebo.

Specifické údaje primárního cílového parametru jsou: (1) Ve skupině s 200 mg abrocitinibu, 100 mg abrocitinibu, skupině s dupilumabem a skupině s placebem 48,4%, 36,6%, 36,5% a 14,0% pacientů pozorovalo IGA odpověď v týdnu 12 (2 Dávka abrocitinibu ve srovnání s placebem, p&<; 0,001),="" 70,3%,="" 58,7%,="" 58,1%,="" 27,1%="" pacientů="" pozorovalo="" odpověď="" easi-75="" ve="" 12.="" týdnu="" (2="" dávky="" abrocitinibu="" ve="" srovnání="" s="" placebem,=""><;>

Pokud jde o klíčové sekundární cílové ukazatele, dávka 200 mg (spíše než dávka 100 mg) abroctinibu byla z hlediska odpovědi na svědění ve druhém týdnu lepší než dupilumab. Ve většině ostatních klíčových srovnání sekundárních cílových parametrů v 16. týdnu nebyl významný rozdíl mezi dvěma dávkami abrocitinibu a dupilumabu. Výskyt nevolnosti ve skupině s 200 mg abrocitinibu činil 11,1%, respektive 4,2% ve skupině s abrocitinibem, a výskyt akné byl 6,6%, respektive 2,9%.

Závěr: V této studii byly příznaky a příznaky středně těžké až těžké atopické dermatitidy významně sníženy ve srovnání s placebem v dávce 200 mg nebo 100 mg abrocitinibu jednou denně během 12. a 16. týdne léčby. Pokud jde o reakci na svědění ve druhém týdnu, byl abroctinib v dávce 200 mg (spíše než v dávce 100 mg) lepší než dupilumab. Ve většině ostatních klíčových srovnání sekundárních cílových parametrů v 16. týdnu nebyl významný rozdíl mezi dvěma dávkami abrocitinibu a dupilumabu.