Inhibitor PI3Kδ Zandelisib v léčbě malignit B-buněk: Celková míra odpovědi je 82–100%!

Společnost MEI Pharma a její globální partner, Kyowa Kirin, nedávno oznámili nejnovější údaje o perorálním selektivním inhibitoru delta fosfatidylinositol-3-kinázy delta (PI3K delta) zandelisibu (ME-401) pro léčbu maligních nádorů B-buněk.

Výsledky ukázaly, že u pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL), u nichž došlo k progresi onemocnění (POD24) do 24 měsíců po léčbě první linií chemoterapie, byl zandelisib (s rituximabem nebo bez něj). Celková míra odpovědi (ORR) léčby byla 82% a ORR dosáhla 93% u pacientů bez POD24. Kromě toho kombinovaná terapie zandelisibu a zanubrutinibu (Zebutinib, inhibitor BeiGene BTK) dosáhla 100% ORR při léčbě relabujících nebo refrakterních malignit B-buněk s optimalizovaným režimem dávkování. Podrobné údaje budou oznámeny na výročním zasedání Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) v roce 2021, které se bude konat počátkem června tohoto roku.

Zandelisib (ME-401) je perorální inhibitor delta fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K), který je předmětem šetření. Inhibitory PI3Kδ jsou obvykle nadměrně exprimovány v rakovinných buňkách a hrají klíčovou roli v proliferaci a přežití hematologických nádorů. Zandelisib vykazuje vysokou selektivitu pro podtypy PI3Kδ a má jiné vlastnosti léčiva než jiné inhibitory PI3Kδ. Tento lék má potenciál stát se nejlepším inhibitorem PI3Kδ ve své třídě. Jeho klinické charakteristiky naznačují, že jako terapie s jedním léčivým přípravkem nebo v kombinaci s jinými léky proti rakovině má příležitost řešit řadu malignit B-buněk. V současné době MEI hodnotí zandelisib pro léčbu pacientů s různými malignitami B-buněk. V roce 2020 americký FDA udělil zandelisib zrychlený stav (BTD).

Molekulární struktura zandelisibu (zdroj obrázku: invivochem.com)

Nejnovější údaje ze studie fáze 1b zandelisibu v léčbě r / r FL:

Probíhající klinická studie fáze 1b je víceramenná, otevřená studie optimalizace dávky a v současné době používá zandelisib jako monoterapii a v kombinaci s dalšími terapiemi k léčbě malignit r / r B buněk. Údaje uváděné v této zprávě jsou pro pacienty s přerušovaným režimem (přerušovaný režim, IS): 60 mg jednou denně po dobu 2 cyklů (28 dní / cyklus) a poté přerušovaným podáváním, tj. Každý cyklus (28 dní / cyklus ) 60 mg jednou denně po dobu prvních 7 dnů. Celkem 37 pacientů s r / r FL dostávalo režim přerušovaného dávkování zandelisibu, buď v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem. Z 37 pacientů s r / r FL mělo 22 POD24. POD24 je silný prediktor celkového přežití FL.

Údaje o celkové míře odpovědi (ORR): Z 37 pacientů s r / r FL byla ORR 87% a míra úplné odpovědi (CR) byla 27%. ORR byla 82% u pacientů s POD24 a 93% u pacientů bez POD24. CR byla 18% u pacientů s POD24 a 40% u pacientů bez POD24.

Klinické údaje zandelisibu při léčbě FL

Doba trvání remise (DOR): Medián DOR pacientů s POD24 a non-POD24 dosud nebyl dosažen. Medián doby sledování u pacientů s POD24 byl 15,8 měsíce (rozmezí: 5,6-33,1) a medián trvání remise u pacientů bez POD24 byl 17 měsíců (rozmezí: 1,2-28,6).

Přežití bez progrese (PFS): Medián PFS pacientů s POD24 je 12,5 měsíce a medián PFS pacientů bez POD24 dosud nedosáhl. Medián doby sledování u pacientů s POD24 byl 19,4 měsíce (rozmezí: 1,8-36,5) a medián trvání remise u pacientů bez POD24 byl 18,2 měsíce (rozmezí: 3,0-30,4).

Nežádoucí účinky: Zandelisib je obecně dobře snášen. Mezi skupinou POD24 a skupinou bez POD24 nebyl žádný rozdíl v nežádoucích příhodách. Míra ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků (TEAE) během léčby byla 8% (n=3).

Dr. John Pagel, vyšetřovatel studie zandelisibu a ředitel hematologických malignit ve Švédském onkologickém centru, uvedl: „Pacienti s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (r / r FL) mají progresi onemocnění do 24 měsíců po první linii chemoimunoterapie (POD24 ), ve srovnání s r / r FL pacienty, u kterých došlo k relapsu po 24 měsících (non-POD24), je dlouhodobá prognóza špatná a představuje vysokou potřebu nových možností léčby. Pozitivní výsledky hlášené dnes naznačují, že zandelisib má potenciál být vysoce rizikovými r / r FL pacienti poskytují novou možnost léčby."

Nejnovější údaje ze studie fáze 1b s zandelisibem v kombinaci se zanubrutinibem v léčbě B-buněčných maligních nádorů:

Probíhající klinická studie fáze 1b je víceramenná, otevřená studie optimalizace dávky a v současné době používá zandelisib jako monoterapii a v kombinaci s dalšími terapiemi k léčbě malignit r / r B buněk. Údaje v této zprávě pocházejí od 20 pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu zandelisibem a zanubrutinibem. Byly prozkoumány dva režimy dávkování: Skupina A dostávala zandelisib 60 mg jednou denně po dobu 8 týdnů, poté prvních 7 dnů každého cyklu (28 dní / cyklus), dávka zanubrutinibu 160 mg perorálně dvakrát denně. Skupina B dostávala 60 mg zandelisibu jednou denně, počínaje prvním cyklem prvních 7 dnů každého cyklu (28 dní / cyklus), a dávka zanubrutinibu byla 80 mg perorálně dvakrát denně. Do skupiny A bylo zařazeno 7 pacientů (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL) a 13 pacientů ve skupině B (7 FL, 2 CLL, 1 případy MZL, 3 případy DLBCL / HGBCL). Léčba až do progrese onemocnění, intolerance nebo odvolání informovaného souhlasu.

Klinické údaje o zandelisibu při léčbě malignit B-buněk

Celková míra odpovědi (ORR): Mezi všemi hodnotitelnými r / r indolentní malignitami B-buněk a pacienty s CLL je ORR 100%. 2 případy DLBCL / HGBCL však nevykazovaly žádnou remisi. Remise je dlouhodobá, se střední dobou sledování 6,6 měsíce (0,6–21,3) a většina pacientů s remisi je stále léčena.

Z 8 pacientů s FL dosáhli 2 (25%) úplné remise nebo úplné remise s neúplným zotavením počtu krevních buněk (CR / CRi=25%) a 2 z 5 případů CLL (40%) dosáhli CR / CRi .

V dokončené části studie byl zandelisib 60 mg jednou denně podáván od prvního cyklu (28 dní / cyklus) v prvních 7 dnech každého cyklu (28 dní / cyklus) v kombinaci szanubrutinibdávka 80 mg perorálně dvakrát denně. Toto dávkovací schéma platí pro všechny B buňky. Maligní nádory jsou dobře tolerovány. Kombinace léčiv v optimalizovaném dávkovacím režimu skupiny B nezpůsobí další toxicitu pro každé léčivo samotné.

Výzkumný pracovník a odborný asistent na Harvard Medical School a Massachusetts General Hospital Cancer Center, Jacob Soumerai, MD, řekl:" Údaje, které jsou dnes uváděny o kombinovaném užívání zandelisibu a zanubrutinibu, jsou povzbudivé, a to jak z hlediska počáteční bezpečnosti, tak účinnost. A podpořit rozšíření hodnocení perorálních kombinovaných léků pro různé malignity B-buněk."