Průkopnický lék snižující hladinu cholesterolu SiRNA Leqvio: Významně a trvale snižte LDL-C!

Společnost Novartis nedávno oznámila na vědeckém setkání American Heart Association (AHA) v roce 2021 výsledky posmrtné analýzy fáze 3 ORION-9, -10 a -11 studií inovativního léku na snížení cholesterolu Leqvio (inclisiran) a dvakrát ročně diskutovala o indexu tělesné hmotnosti (Účinek BMI) na účinnost a bezpečnost přípravku Leqvio. Údaje ukazují, že u pacientů se všemi typy BMI, při použití s jinými léky snižujícími hladinu lipidů, v 17. měsíci léčby vykazoval přípravek Leqvio dobrou snášenlivost a byl účinný a pokračoval ve snižování hladin LDL-C přibližně o 50 ve srovnání s placebem. %.

Tyto studie zahrnovaly dospělé pacienty s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASCVD), heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) a ekvivalenty rizika ASCVD. Bez ohledu na BMI prokázal přípravek Leqvio účinné a trvalé účinky snižující hladinu lipidů v řadě aterogenních lipidů ve srovnání s placebem, což naznačuje, že jeho farmakologie se nezdá být ovlivněna nadváhou. Kromě snížení hladin LDL-C asi o 50% také snižuje triglyceridy (~ 10%), celkový cholesterol (~ 33%), non-HDL-C (~ 45%) a apolipoprotein B (~ 40%). Snášenlivost přípravku Leqvio je podobná snášenlivosti placeba. Závažné nežádoucí účinky ve skupině s placebem a ve skupině léčené přípravkem Leqvio se zvyšovaly se zvyšujícími se hladinami BMI. Nežádoucí účinky v období léčby (TEAE) v místě vpichu injekce byly častější ve skupině léčené přípravkem Leqvio, ale byly mírné nebo středně závažné. Vliv přípravku Leqvio na morbiditu a mortalitu kardiovaskulárních onemocnění nebyl stanoven.

Leiter, zástupce ředitele Centra pro klinickou výživu a úpravu rizikových faktorů v nemocnici st. Michael's Hospital v Torontu v Kanadě, řekl: "U pacientů s cévním onemocněním s vysokým BMI lékaři obvykle doporučují úbytek hmotnosti kromě léků snižujících hladinu cholesterolu. I když jsme udělali to nejlepší Nejlepší úsilí, ale hubnutí není vždy dosažitelné. Analýza BMI odhaluje potenciál přípravku Leqvio při pomoci pacientům snížit LDL-C, bez ohledu na jejich hmotnost, pouze 2 dávky ročně. "

Leqvio (inclisiran) je průkopnický lék snižující hladinu cholesterolu siRNA vyvinutý farmaceutickou společností The Medicines Company (TMC). Novartis získal TMC za 9,4 miliardy USD v listopadu 2019 a zahrnoval inclisiran. V současné době inclisiran také prochází přezkumem amerického úřadu FDA.

V prosinci 2020 byl inclisiran schválen Evropskou komisí (EK) a prodáván v Evropě pod obchodním názvem Leqvio jako pomůcka pro kontrolu stravy pro léčbu primární hypercholesterolemie dospělých (heterozygotní a nerodinné) (pohlaví) nebo smíšené dyslipidémie, konkrétně: (1) Leqvio v kombinaci se statiny nebo statiny a dalšími terapiemi snižujícími hladinu lipidů se používá k léčbě pacientů, kteří nemohou splnit cíle léčby LDL-C po obdržení maximální tolerované dávky statinů; (2) Přípravek Leqvio v kombinaci s jinými terapiemi snižujícími hladinu lipidů se používá k léčbě pacientů, kteří netolerují statiny nebo kontraindikace statinů.

Přípravek Leqvio se podává subkutánní injekcí. Po každém podání v 0. a 3. měsíci se podává jednou za 6 měsíců během udržovacího období a pouze 2 injekce ročně. Ve srovnání s terapií snižující hladinu cholesterolu na trhu může Leqvio výrazně zlepšit dlouhodobou shodu.

Za zmínku stojí, že Leqvio je první a jediná malá interferující RNA (siRNA) terapie snižující hladinu cholesterolu (LDL-C) na světě. Aktivní složkou léčiva je inclisran, což je první siRNA svého druhu s novým mechanismem účinku. Prostřednictvím RNA interference (RNAi) může účinně a nakonec snížit aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASCVD). , Hladiny LDL-C u pacientů s ekvivalentním rizikem ASCVD, heterozygotní familiární hypercholesterolemie (HeFH). Tato onemocnění jsou hlavními hnacími silami srdečního infarktu a mrtvice a mohou nakonec vést k smrti.

Ateroskleróza odpovídá akumulaci lipidů v průběhu času, zejména akumulaci lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) na vnitřní stěně tepny. Náhodné prasknutí aterosklerotického plaku může vést k aterosklerotickým kardiovaskulárním příhodám, jako je srdeční infarkt nebo mrtvice. ASCVD představuje více než 85% všech kardiovaskulárních úmrtí10. ASCVD je hlavní příčinou úmrtí v Evropské unii a zátěž ASCVD ve Spojených státech je větší než jakákoli jiná chronická nemoc. Ekvivalent rizika ASCVD odpovídá stavům, které mohou vést k podobnému riziku příhod ASCVD (jako je diabetes, heterozygotní familiární hypercholesterolemie).

Navzdory rozšířenému používání statinů 80% vysoce rizikových pacientů nesplňuje cíl LDL-C doporučený pokyny. Klinické údaje ukazují, že u pacientů užívajících maximální tolerovanou dávku léčby snižující hladinu lipidů, ale se zvýšeným LDL-C, může přípravek Leqvio účinně a nepřetržitě snižovat LDL-C a jeho bezpečnost je podobná jako u placeba. Prostřednictvím jedinečného dávkovacího režimu dvakrát ročně lze přípravek Leqvio bezproblémově integrovat do pravidelných lékařských návštěv pacientů, což zlepšuje dodržování předpisů a zlepšuje prognózu pacientů.

Inclisiran je první terapie snižující hladinu cholesterolu v kategorii siRNA, zaměřená na proprotein konvertázu subtilisin 9 (PCSK9), což je klíčový mechanismus, kterým tělo reguluje LDL-C. Protein PCSK9 může snížit schopnost jater odstraňovat lipoproteinový cholesterol s nízkou hustotou (LDL-C) z krve a LDL-C je považován za hlavní rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Cíl PCSK9 poskytuje nový léčebný model pro boj s LDL-C, který je považován za největší pokrok v oblasti snižování lipidů po statinech (jako je Lipitor).

Inclisiran je druh siRNA, který využívá přirozený proces lidské RNA interference k navázání na mRNA kódující protein PCSK9 ke snížení hladin mRNA a zabránění játrům v produkci proteinu PCSK9 prostřednictvím RNA interference, čímž se zvyšuje schopnost jater odstranit LDL-C z krve a realizovat snížení hladiny LDL-C.

Dosud byly pro trh schváleny dva monoklonální protilátkové léky zaměřené na inhibici proteinu PCSK9, a to Repatha společnosti Amgen a Praluent společnosti Sanofi/Regeneron. Na rozdíl od monoklonálních protilátek PCSK9 inhibitor léků, jako RNAi lék, inclisiran funguje tak, že přímo zastavuje produkci proteinu PCSK9 v játrech.