Vědci vyvinuli novou generaci inhibitorů kinázy BCR-ABL, která překonává rezistenci na imatinib

Liu Qingsong, výzkumný pracovník na Ústavu zdravotnické a lékařské technologie, Hefei Research Institute, Čínská akademie věd, dosáhl nového pokroku v léčbě chronické myeloidní leukémie (CML) a vyvinul novou generaci inhibitoru BRC-ABL kinázy, který může překonat více mutací rezistence imatinibu CHMFL-48, související výsledky výzkumu byly publikovány online v European Journal of Pharmacology.

Chronická myeloidní leukémie je zhoubný nádor hematopoetických kmenových buněk kostní dřeně, který představuje asi 15% nově vzniklých leukémií u dospělých. Fúzní gen BCR-ABL je hlavním faktorem vedoucím k CML, takže byl široce studován jako lékový cíl. Jako první inhibitor BCR-ABL schválený pro uvedení na trh byl imatinib úspěšně používán v první linii léčby CML. Studie však ukázaly, že s prodlouženou dobou léčby je nevyhnutelné, že kvůli cíli na klinice bude podruhé. Rezistence na léky způsobená mutacemi. Ačkoli léky druhé linie, jako je dasatinib, mohou překonat některé mutace rezistence, nemohou překonat mutaci T315I u vrátného BCR-ABL. Přestože lék třetí linie panatinib může překonat mutaci T315I, zvyšuje riziko venózního tromboembolismu, arteriální hypertenze a těžké arteriální okluze, což omezuje jeho klinické použití. Proto má vývoj inhibitoru BCR-ABL, který dokáže překonat více mutací rezistence imatinibu a má dobrou bezpečnost, důležitou klinickou hodnotu.

Vědci použili počítačově podporovaný design léčiv a vyvinuli vysoce aktivní malou molekulu CHMFL-48 prostřednictvím optimalizace struktury. Studie na úrovni proteinů a buněk ukázaly, že CHMFL-48 může účinně inhibovat kinázu BCR-ABL (wt) divokého typu a řadu mutací rezistentních na imatinib, včetně T315I, F317L, E255K, Y253F a M351T. Při detekci signálních drah mutantních buněk BCR-ABL divokého typu a BCR-ABL bylo zjištěno, že CHMFL-48 může významně inhibovat autofosforylaci BCR-ABL a jejích následných signálních drah, jako jsou STAT5 a CRKL; a blokují buněčný cyklus ve fázi G0-G1 je indukována buněčná apoptóza. Farmakodynamické experimenty in vivo ukazují, že CHMFL-48 může významně inhibovat růst myších subkutánních transplantovaných nádorů konstruovaných buňkami K562 v dávce 25 mg / kg / den a rychlost inhibice nádoru (TGI) může dosáhnout 100%. Myší model zkonstruovaný buňkami p210-T315I BaF3 také vykazoval dobrý protinádorový účinek. Při dávce 100 mg / kg / den může rychlost inhibice nádoru dosáhnout 48%.