Sanofi Pompeho choroba Druhá generace substituční terapie Avalglukosidáza Alfa Klinický úspěch fáze III!

Společnost Sanofi nedávno oznámila pozitivní výsledky studie COMET fáze III COMET studie enzymové substituční terapie (ERT) avalglukosidázy alfa (neoGAA). Data ukázala, že léčivo vykazuje klinicky významná zlepšení klíčových projevů Pompeho choroby s pozdním nástupem (LOPD) (porucha dýchání a snížená pohyblivost). Studie také dosáhla primárního cílového bodu: u pacientů s LOPD vykazovala avalglukosidáza alfa non-inferioritu ve zlepšení respiračních funkcí ve srovnání se standardním léčivým přípravkem Lumizyme (alglukosidáza alfa, aglukosidáza alfa). Tato data budou tvořit základ pro očekávané globální regulační podání ve druhé polovině letošního roku. Dříve americký FDA udělil avalglukosidázu alfa pro průlomovou kvalifikaci léčiv (BTD) a zrychlenou kvalifikaci (FTD) pro léčbu Pompeho choroby.

COMET je randomizovaná, dvojitě slepá studie „hlava-hlava“, která zahrnovala 100 dětí a dospělých s LOPD, kteří dříve nebyli léčeni v 56 centrech ve 20 zemích. Ve studii byli tito pacienti náhodně rozděleni do dvou skupin a dostali intravenózní infuzi 20 mg / kg avalglukosidázy alfa nebo 20 mg / kg aglukosidázy alfa (standardní péče) každé 2 týdny po dobu 49 týdnů. Po 49 týdnech přešli pacienti, kteří dostávali standardní péči, na otevřenou léčbu avalglukosidasou alfa v dávce 20 mg / kg. Hlavním koncovým bodem studie bylo: procento vynucené vitální kapacity (FVC) předpovídané ve svislé poloze pro posouzení změn ve funkci respiračních svalů.

Údaje ukazují, že ve srovnání se standardními léčivými přípravky (95% CI, -0,13 / 4,99) se procento FVC predikované u pacientů užívajících avalglukosidázu alfa zvýšilo o 2,4 procentního bodu a numerické zlepšení respiračních funkcí překročilo nevýznamnost studovat design. Index (p=0,0074).

Primární koncový bod také měřil nadřazenost, což ukazuje, že výhoda avalglukosidázy alfa nebyla statisticky významná (p=0,0626). Podle hierarchického systému výzkumného programu proto neexistuje žádný formální statistický test pro všechny sekundární koncové body.

Klíčovým sekundárním koncovým bodem v této studii byl 6minutový test chůze (6MWT) k měření mobility. U pacientů léčených avalglukosidázou alfa byla vzdálenost o 30 metrů větší než u pacientů, kteří dostávali standardní léky na péči (95% CI: 1,33–58,69). Jiné sekundární cílové parametry hodnotily sílu dýchacích svalů, motorické funkce a kvalitu života.

Předem specifikovaná předběžná analýza navíc vyhodnotila předpokládané procento FVC a 6MWT u pacientů, kteří přešli ze standardního léčebného přípravku na léčbu avalglukosidasou alfa ve 49. týdnu během otevřené otevřené expanze studie. Kvůli postupnému zápisu v počátečním časovém bodě analýzy: 97 týdnů, 20 ze 49 převedených pacientů předpovídalo údaje o procentuálním podílu FVC a 21 pacientů mělo údaje o 6MWT. Mezi těmito převedenými pacienty vykazuje avalglukosidáza alfa zlepšení FVC (95% CI: -1,95 / 2,25) o 0,15 bodu a 6 MWT (95% CI: -3,87 / 50,51) o 23,32 metrů.

Bezpečnost avalglukosidázy alfa je srovnatelná s běžnými léčivými přípravky. Během 49týdenního dvojitě zaslepeného období se u 44 pacientů ve skupině alfa avalglukosidázy alfa a 45 pacientů ve standardní skupině péče vyskytly nežádoucí účinky (AE). Ve skupině léčené avalglukosidázou alfa bylo 6 závažných nežádoucích účinků a 7 ve standardní léčebné skupině. Ve skupině alfa-avalidázy alfa bylo méně pacientů se závažnými nežádoucími účinky (SAE) (8 pacientů, z toho 1 potenciální SAE související s léčbou) než ve standardní ošetřovatelské skupině (12 pacientů, včetně 3 potenciálních SAE souvisejících s léčbou).

Ve skupině standardní péče měli 4 pacienti nežádoucí účinky, které vedly k přerušení studie, a 1 pacient zemřel na nežádoucí příhody akutním infarktem myokardu (nesouvisejícím s léčbou). Ve skupině alfa avalglukosidázy alfa žádný pacient neskončil nebo nezemřel. Skupina avalglukosidázy alfa (25,5%) měla alespoň jednu reakci související s infuzí definovanou v protokolu než standardní pečovatelská skupina (32,7%). Údaje o imunogenitě jsou v současné době analyzovány a budou oznámeny na budoucí lékařské konferenci.

Dr. Jordi Diaz-Manera, profesor neuromuskulárních nemocí, translační medicíny a genetiky, Výzkumné centrum svalové dystrofie John Walton, University of Newcastle, Velká Británie, uvedl:". Pompejské onemocnění postupně zhoršuje svaly a lidi oslabuje. Důležité je, že nový léčebný režim umožní pacientům dosáhnout klinicky významného zlepšení ve více měřeních dýchacích a motorických funkcí. Výsledky studie III. Fáze COMET jsou velmi povzbudivé a byl přidán stále více klinických důkazů, které prokazují, že avalglukosidáza alfa je potenciálem poskytnout nové možnosti léčby při řešení charakteristických příznaků tohoto onemocnění."

John Reed, MD, globální vedoucí výzkumu a vývoje společnosti Sanofi, uvedl: „Jsme rádi, že avalglukosidáza alfa vykázala klinicky významná zlepšení respirační funkce a aktivity, měřeno podle uznávaných standardních prognostických ukazatelů Pompeho choroby. Tyto výsledky podtrhují naši ambici používat avalglukosidázu alfa jako nový standard péče o Pompeho chorobu."

Pompeii Pathway (Zdroj obrázku: foodnhealth.org)

Pompeho nemoc je způsobena genetickými defekty nebo dysfunkcí lysozomálního enzymu kyseliny alfa-glukosidázy (GAA), což má za následek hromadění glykogenu ve svalech (včetně proximálních svalů a bránice), což nakonec vede k progresivnímu a nevratnému poškození svalů. Toto vzácné onemocnění postihuje přibližně 50 000 lidí na celém světě a může se projevit v každém věku od kojenců až do pozdní dospělosti. Pompeiiho choroba je obvykle klasifikována jako Pompeho choroba s pozdním nástupem (LOPD) nebo infantilní Pompeho choroba (IOPD). Pacienti s LOPD se obvykle objevují od prvního roku života do pozdní dospělosti. Charakteristickými příznaky LOPD jsou zhoršená funkce dýchacích cest a slabost kosterních svalů, což často vede ke zhoršení kapacity cvičení. Pacienti obvykle potřebují invalidní vozík, aby se mohli pohybovat, nebo mohou potřebovat mechanickou ventilaci, která jim pomůže dýchat. Respirační selhání je nejčastější příčinou úmrtí u pacientů s Pompeho chorobou. Když je Pompeho choroba klasifikována jako IOPD, symptomy se začínají objevovat před dosažením věku jednoho. Kromě slabosti kosterních svalů je obecně ovlivněna i funkce srdce.

Účelem enzymatické substituční terapie Pompeii' ERT je zavedení enzymů (GAA) do lysozomů ve svalových buňkách, které nahradí chybějící nebo chybějící GAA. GAA je enzym nezbytný k zabránění hromadění glykogenu ve svalu. Avaloglukosidáza alfa je vyvíjena Pompeho choroba ERT, jejímž cílem je zlepšit dodávání enzymů do svalových buněk, zejména do kosterního svalu. Ve srovnání se standardním léčivým přípravkem alglukosidáza alfa (Aglukosidáza alfa) je obsah manosy-6-fosfátu (M6P) avaloglukosidázy alfa zvýšen asi 15krát, účelem je zvýšit absorpci buněčných enzymů a glykogenu v cílových tkáních. Průhledná. Klinický význam tohoto rozdílu nebyl potvrzen.

Lumizym (glukosidáza alfa) je ERT první generace vyvinutou společností Sanofi a byl schválen pro léčbu Pompeho choroby. avaloglukosidáza alfa je ERT druhé generace glukosidázy alfa (alglukosidázy alfa), která je speciálně navržena ke zvýšení cílení na receptory a absorpci enzymů ke zvýšení clearance glykogenu vyšší afinitou k receptorům M6P na svalové buňky a ke zlepšení klinické účinnosti glukosidázy α. V předklinických studiích avaloglukosidáza alfa prokázala přibližně 5násobnou účinnost aglukosidázy α při snižování tkáňového glykogenu. V myším modelu Pompeho choroby vykazoval avaloglukosidáza alfa podobnou úroveň redukce substrátu při páté dávce aglukosidázy alfa.