Klinický úspěch Takeda Maribavir Fáze 3

Společnost Takeda nedávno na konferenci o transplantaci a buněčné terapii (TCT) v roce 2021 oznámila nejnovější data fáze 3 studie TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539). Studie se provádí u pacientů po transplantaci refrakterní, s / bez infekce / onemocnění vyvolaného cytomegalovirovou (CMV) rezistencí vůči lékům. Antivirová látka TAK-620 (maribavir) bude studována ve spojení s konvenčními antivirotiky. Virové léky (léčba specifikovaná výzkumnými pracovníky [IAT], kombinace jednoho nebo více z následujících léků:ganciklovir, valganciklovir, foscarnet, cidofovir). Primárním cílovým parametrem studie je míra clearance viru CMV potvrzená v 8. týdnu léčby (konec léčebného období) a klíčovým sekundárním cílovým parametrem je míra clearance CMV a kontrola symptomů udržovaná do 16. týdne.

Výsledky ukazují, že maribavir má vyšší účinnost ve srovnání s konvenční antivirovou terapií (IAT) a dosahuje primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů studie. Kromě toho má maribavir nižší toxicitu související s léčbou ve srovnání s konvenční antivirovou léčbou.

CMV je DNA virus podrodiny β herpesviru s vysokým stupněm druhové specificity. Lidé jsou jediným hostitelem lidského cytomegaloviru (HCMV). CMV je běžný virus, který může infikovat lidi všech věkových skupin. Ve věku 40 let byla více než polovina dospělých infikována CMV a většina z nich nemá žádné příznaky ani známky. U lidí se sníženou imunitou (včetně příjemců transplantovaných orgánů nebo kmenových buněk) je však CMV infekce závažnou klinickou komplikací, která může vést k tkáňově invazivnímu onemocnění a nakonec k úmrtí. K léčbě CMV lze použít stávající antivirovou terapii, ale jejich použití může být omezeno z důvodu vedlejších účinků a / nebo rezistence vůči lékům.

Maribavir je perorálně biologicky dostupná sloučenina proti cytomegaloviru (CMV). V současné době je to jediný ve fázi 3 klinického vývoje, který se používá při transplantaci pevných orgánů (SOT) nebo transplantaci hematopoetických buněk (HCT) k léčbě posttransplantačních antivirotik u pacientů s CMV infekcí / onemocněním. V Číně získal maribavir implicitní licenci pro klinické studie v dubnu 2020 a jeho vývojové indikace jsou: k léčbě infekce nebo nemoci cytomegalovirem (CMV).

Obi Umeh, MD, viceprezident společnosti Takeda a vedoucí globálního projektu Maribaviru, řekl:" Jsme nadšení z výsledků studie SOLSTICE. Podrobné výsledky sdílené na zasedání TCT v roce 2021 jsou důležitým vývojem u pacientů po transplantaci se zvýšeným rizikem CMV. Pokud není pod kontrolou, může CMV infekce / onemocnění představovat vážné problémy. Pokud je maribavir schválen, má potenciál předefinovat léčbu refrakterní CMV po transplantaci, bez ohledu na rezistenci."

Primární cílový parametr: V 8. týdnu studie byl mezi příjemci transplantátu, kteří dostávali antivirovou terapii pro R / R CMV onemocnění / infekci, podíl pacientů, kteří dosáhli potvrzené clearance viru CMV, ve skupině léčené maribavirem (55,7%, n=131 / 235) byl více než dvojnásobek skupiny s konvenční léčbou (23,9%, n=28/117) (95% CI: 32,8%, 22,8-42,7; p&<0,001). analýza="" podskupin="" (náhodný="" soubor)="" primárního="" cílového="" parametru="" ukázala,="" že:="" (1)="" mezi="" příjemci="" transplantace="" solidních="" orgánů="" (sot),="" kteří="" dostávali="" antivirovou="" terapii="" pro="" r="" r="" cmv="" infekci="" onemocnění,="" dosáhlo="" 55,6%="" skupiny="" léčené="" maribavirem="" potvrzené="" cmv="" virémie="" clearance,="" ve="" srovnání="" s="" 26,1%="" ve="" skupině="" s="" konvenční="" léčbou;="" (2)="" mezi="" příjemci="" transplantace="" hematopoetických="" buněk="" (hct),="" kteří="" dostávali="" antivirovou="" terapii="" pro="" r="" r="" cmv="" infekci="" onemocnění,="" dosáhlo="" 55,9%="" skupiny="" léčené="" maribavirem="" potvrzené="" clearance="" viru="" cmv,="" 20,8%="" ve="" skupině="" s="" konvenční="" léčbou;="" (3)="" bez="" ohledu="" na="" výchozí="" kategorii="" virové="" zátěže="" (nízká="" zátěž="" [＜="" 9100iu="" ml],="" střední="" vysoká="" zátěž="" [≥9100iu="" ml])="" podstoupit="" antivirovou="" léčbu="" r="" r="" cmv="" infekce="" mezi="" příjemci="" transplantátu="" s="" onemocněním="" vyšší="" podíl="" pacientů="" ve="" skupině="" léčené="" maribavirem="" dosáhlo="" potvrzené="" clearance="" viru="" cmv="" v="" 8.="" týdnu="" ve="" srovnání="" se="" skupinou="" s="" konvenční="" léčbou="" (skupina="" s="" nízkou="" zátěží:="" 62,1%="" vs="" 24,7%;="" skupina="" se="" střední="" vysokou="" zátěží:="" 43,9%="" vs="">

Klíčové sekundární cílové ukazatele: Data ukazují, že maribavir je lepší než konvenční antivirové režimy při odstraňování virémie CMV a udržování související kontroly příznaků až do 16. týdne. Analýza klíčových sekundárních koncových bodů (náhodný soubor) ukázala, že u příjemců transplantátu, kteří dostávali léčbu maribavirem, si 18,7% (44/235) udržovalo clearance virémie CMV a kontrolu symptomů v 16. týdnu studie, zatímco příjemci transplantátu, kteří dostávali konvenční léčbu Mezi jim, 10,3% (12/117) (p=0,013).

V této studii vykazovali příjemci transplantátu léčeni maribavirem nižší toxicitu související s léčbou, která je běžná u konvenční antivirové léčby. Konkrétně u příjemců transplantátu léčených maribavirem byl nižší výskyt neutropenie související s léčbou než u příjemců transplantátu léčených valganciklovirem /ganciklovir(1,7% [4/234] vs. 25% [14/56]), ve srovnání s příjemci transplantátu léčenými foscarnetem, je výskyt akutního poškození ledvin souvisejícího s léčbou nižší (1,7% [4/234] proti 19,1 [9 / 47]). Výskyt nežádoucích účinků (TEAE) během jakékoli úrovně léčby ve skupině s maribavirem byl 97,4% (228/234) a 91,4% (106/116) ve skupině s konvenční léčbou. TEAE, který vedl k ukončení léčby, byl 13,2% (31/234) ve skupině s maribavirem a 31,9% (37/116) ve skupině s konvenční léčbou. Došlo k 2 úmrtím v důsledku závažných TEAE souvisejících s léčbou (1 v každé skupině léčby).

Francisco M. Marty, docent medicíny na Harvardské lékařské fakultě a spolupracovník lékaře v Brigham and Women's Hospital, uvedl: „Jsme velmi potěšeni, že studie SOLSTICE dosáhla primárního koncového bodu. Maribavir byl srovnáván s dostupnými antivirovými režimy. Z pacientů léčených maribavirem byla více než polovina pacientů schopna úspěšně léčit CMV infekci do 8 týdnů a ve srovnání s aktuálně dostupnými režimy antivirové léčby (valganciklovir /ganciklovira foscarnet) Ve srovnání s) je méně neutropenie a akutního poškození ledvin. Tato nová zjištění představují významný pokrok při hledání nové léčby cytomegaloviru pro příjemce transplantátu."

Cytomegalovirus (CMV) je beta herpes virus, který obvykle infikuje člověka; 40% - 100% dospělé populace má sérologické důkazy o předchozí infekci. U osob se sníženou imunitou se však mohou vyvinout vážná onemocnění, včetně pacientů užívajících imunosupresiva spojená s různými transplantacemi (včetně HCT nebo SOT). CMV je v těle obvykle latentní a asymptomatická, ale znovu se aktivuje během imunosuprese. Z odhadovaných 200 000 dospělých transplantací každý rok je CMV jednou z nejčastějších virových infekcí u příjemců transplantátu. Odhadovaná incidence u příjemců transplantace SOT je 16–56% a incidence u příjemců transplantace HCT 30–70%. Reaktivace CMV může vést k vážným následkům, včetně ztráty transplantovaných orgánů, a v extrémních případech může být smrtelná. Existující terapie k léčbě CMV infekce po transplantaci mohou vykazovat toxicitu, vyžadují úpravu dávky, vyžadují hospitalizaci nebo nemusí adekvátně inhibovat virovou replikaci.

Maribavir patří do třídy léků nazývaných benzimidazolové nukleosidy, které se mohou zaměřit na inhibici proteinkinázy UL97 CMV, čímž potenciálně ovlivňují několik klíčových procesů replikace CMV, včetně replikace virové DNA, exprese virového genu, enkapsidace a zralého povlaku. z jádra infikované buňky.

Maribavir je perorální biologicky dostupná antivirová léčba, v současnosti ve fázi III klinického vývoje, která hodnotí transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo pevné orgány, které jsou doprovázeny infekcí CMV a jsou rezistentní nebo refrakterní vůči současným standardním terapeutickým lékům CMV. SOT) příjemci. V současné době nebyl maribavir schválen žádnou zemí. Ve Spojených státech a Evropské unii byl maribaviru udělen přípravek Orphan Drug Designation (ODD) k léčbě klinicky závažné virémie CMV u vysoce rizikových skupin pacientů a k léčbě CMV onemocnění u pacientů se sníženou imunitou. Ve Spojených státech byl maribaviru také udělen průlomové označení léčiva (BTD) k léčbě CMV infekce u příjemců transplantátu.