První Inhibitor DPP1 Brensocatib výrazně snižuje riziko exacerbace plic!

Insmed je globální biofarmaceutická společnost zaměřená na změnu života pacientů s těžkými vzácnými onemocněními. Nedávno společnost oznámila, že konečné výsledky studie fáze II WILLOW hodnotící brensocatib (dříve známý jako INS1007) v léčbě necyktické fibrózy bronchiektázy (NCFBE) byly zveřejněny v New England Journal of Medicine (NEJM) [viz:Fáze 2 Studie inhibitoru Brensocatib u přípravku Bronchiectasis]. Nové údaje z analýzy podskupiny pro výzkum byly rovněž oznámeny na on-line zasedání výročního zasedání Evropské respirační společnosti (ERS) v roce 2020 téhož dne.

brensocatib je nový, prvotřídní, orální, reverzibilní, dipeptidylpeptidázy 1 (DPP1) inhibitor, v současné době ve vývoji pro léčbu bronchiektázy a dalších zánětlivých onemocnění. Ve Spojených státech, brensocatib byla udělena Průlom označení léku (BTD) pro léčbu dospělých NCFBE a snížit zhoršení onemocnění. V současné době neexistuje žádná specifická léčba NCFBE.

Výsledky studie WILLOW ukázaly, že ve srovnání s placebem brensocatib významně snížil riziko exacerbace plic u pacientů s NCFBE. Vzhledem k začarovanému kruhu zánětu, poškození plic a infekce a současnému nedostatku schválené léčby drogami jsou tato zjištění kritická.

WILLOW je globální, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II, která hodnotila účinnost a bezpečnost brensocatibu při léčbě dospělých pacientů s NCFBE. Výsledky ukázaly, že studie dosáhla primárního cílového parametru: ve srovnání s placebem dvě dávky brensokcatibu (10 mg a 25 mg) významně prodloužily dobu na první plicní exacerbaci během 24 týdnů (6 měsíců) léčby (10mg skupina p= 0,03; 25mg skupina p = 0,04). Kdykoli během studie měla skupina 10 mg o 42% nižší riziko exacerbace ve srovnání se skupinou užívající placebo (HR=0,58, p=0,03) a skupina 25 mg měla o 38 % nižší riziko exacerbace ve srovnání se skupinou užívající placebo (HR=0,62, p=0,046).

Kromě toho brensocatib také významně snížil výskyt plicních exacerbací ve srovnání s placebem (klíčovým sekundárním cílovým parametrem studie). Specifické údaje jsou: Ve srovnání se skupinou užívající placebo byla incidence exacerbace plic ve skupině s 10 mg a ve skupině s 25 mg snížena o 36 % (p=0,04) a o 25 % (p=0,17). Během 24týdenního léčebného období byla koncentrace aktivní neutrofilní elastázy (NE) ve sputu navíc v závislosti na dávce snížena ve srovnání s placebem.

Důležité je, že výsledky studií podskupin na základě věku, výchozí koncentrace NE, historie exacerbace, index závažnosti bronchiektázy a funkce plic jsou konzistentní. Vedoucí autor článku NEJM, Dr. James Chalmers, profesor respirační medicíny a konzultační lékař na University of Dundee School of Medicine ve Spojeném království, řekl: "Studie WILLOW ukázala, že u pacientů s NCFBE, kteří mají v anamnéze časté exacerbace, léčba brensocatibem významně prodlužuje dobu do první exacerbace. To také snižuje riziko exacerbace během celého léčebného období. Ve srovnání s placebem je anualizovaná míra exacerbace také nižší. Vzhledem k nedostatku schválených lékových terapií ke snížení hlavní hnací síly morbidity a mortality u pacientů s bronchiektázií jsou tyto výsledky kritické. Výsledky také potvrzují nový mechanismus účinku brensocatibu a zdůrazňují potenciální přínosy snížení aktivity neutrofilního serinu proteázy."

Kromě výsledků výzkumu zveřejněných na NEJM byly na mezinárodní konferenci ERS oznámeny nové údaje z výzkumu WILLOW. Analýza podskupin ukázala, že v podskupině pacientů analyzovaných na základě výchozí závažnosti onemocnění, infekce Pseudomonas aeruginosa a koncentrace SPUTA, brensocatib nadále prodlužoval dobu do první exacerbace a snižoval rychlost exacerbace. Kromě toho, brensocatib snižuje koncentraci všech tří neutrofilních serin proteáz (NSPs) (NE, proteáza 3, a cathepsin G) ve sputu.

Ve studii WILLOW byl brensocatib obecně dobře snášen. Výskyt nežádoucích účinků vedoucích k vysazení pacientů léčených placebem, brensocatibem 10 mg a 25 mg byl 11%, 7%, respektive 7%. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených brensocatibem byly kašel, bolest hlavy, zvýšený sputum, dušnost, exacerbace infekční bronchiektázie a průjem.

Non-cystická fibróza bronchiektáze (NCFBE) je závažné chronické onemocnění plic, při kterém jsou průdušky trvale rozšířené v důsledku cirkulace infekce, zánětu a poškození plicní tkáně. Onemocnění je charakterizováno častým zhoršením plic, které vyžaduje antibiotickou léčbu a / nebo hospitalizaci. Příznaky onemocnění zahrnují chronický kašel, nadměrnou sekreci sputa, dušnost a opakované respirační infekce, které mohou zhoršit základní onemocnění. NCFBE postihuje přibližně 340,000 až 520,000 pacienti ve Spojených státech. V současné době neexistuje žádná specifická léčba NCFBE ve Spojených státech, Evropě a Japonsku.

brensocatib je malá molekula perorální reverzibilní dipeptidylpeptidázy I (DPP1) inhibitor vyvinutý Insmed pro léčbu bronchiektázy. DPP1 je enzym. Když se v kostní dřeni vytvářejí neutrofily, je zodpovědný za aktivaci neutrofilních serinových proteáz (NSP), jako je neutrofilní elastáza.

Neutrofily jsou nejčastějším typem bílých krvinek a hrají důležitou roli při destrukci patogenů a regulaci zánětu. Při chronickém zánětlivém plicním onemocnění se neutrofily hromadí v dýchacích cestách, což způsobuje hyperaktivní NSP, což vede k destrukci plic a zánětu. brensocatib může snížit poškození zánětlivých onemocnění, jako je bronchiektázie tím, že inhibuje DPP1 a jeho aktivaci NSP.

Insmed očekává, že ve druhé polovině roku 2020 zahájí projekt brensocatibu fáze III při léčbě bronchiektázie.