Inhibitor Iptacopan je účinný při léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH)!

Společnost Novartis nedávno oznámila údaje z klinické studie fáze 2 (NCT03896152) iptacopanu (LNP023) při léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH). Výsledky ukázaly, že u pacientů s PNH, kteří dosud nedostali inhibitor C5, iptakopan monoterapie po dobu 12 týdnů významně snížila intravaskulární a extravaskulární hemolýzu a většina pacientů dosáhla rychlého a dlouhodobého zlepšení bez krevní transfuze. V této studii byl iptacopan dobře snášen a nebyly nalezeny žádné neočekávané bezpečnostní nálezy.

Nové výsledky výzkumu ukazují potenciál iptacopanu jako monoterapie pro PNH. Výsledky další otevřené studie fáze II (NCT03439839), která byla dříve publikována v "Lancet Hematology", ukázaly, že PNH s aktivní hemolýzou po standardní léčbě (inhibitor C5 Soliris [eculizumab]) U pacientů iptakopan jako doplňková terapie významně zlepšil hematologickou odpověď a biomarkery aktivity onemocnění. Tento přínos byl nadále zachován u pacientů, kteří léčbu přípravkem Soliris ukončili.

PNH je vzácné, život ohrožující onemocnění krve charakterizované hemolýzou způsobenou komplementem, trombózou a zhoršenou funkcí kostní dřeně, což vede k anémii, únavě a dalším vysilujícím příznakům, které mohou vážně ovlivnit kvalitu života pacienta. Navzdory použití současných standardních léčebných terapií proti C5 k léčbě je velká část pacientů s PNH stále bezkrevná a závislá na krevních transfuzi.

Chemická struktura iptacopanu

iptacopan je prvotřídní, perorální, silný, selektivní, malý molekulový inhibitor a reverzibilní inhibitor faktoru B. Faktor B je klíčovou serinovou proteázou v alternativní cestě komplementového systému. V současné době se vyvíjí iptacopan pro léčbu některých onemocnění ledvin, která se podílejí na komplementárním systému a mají významné nenaplněné potřeby, včetně paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH), IgA nefropatie (IgAN), C3 glomerulárního onemocnění (C3G), Atypického hemolytického urematického syndromu (aHUS), membranózní nefropatie (MN).

Nedávno publikované údaje fáze II ukázaly, že léčba IgAN s iptakopanem snížila proteinurii a stabilizovala funkci ledvin a léčba C3G snížila rychlost poklesu odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) a stabilizované funkce ledvin.

iptacopan je nejpokročilejším aktivem v potrubí onemocnění ledvin Novartis a jeho cílem je alternativní cesta komplementu, která je klíčovým faktorem onemocnění ledvin (CDRD) poháněného komplementem. Dříve bylo iptacopanu uděleno označení osiřelých léků (ODD) pro léčbu PNH a C3G americkými FDA a EU EMA, ODD pro léčbu IgAN EMA, Breakthrough Drug Designation (BTD) pro léčbu PNH FDA a C3G prioritní drogovou způsobilostí EMA (PRIME).

Cíl modulace aktivace kompletace kaskádové PNH terapie

NCT03896152 je multi-country, multicentrální, otevřená, randomizovaná, 2-kohortová, dávková fáze 2. Byla provedena u 13 dospělých pacientů s PNH, kteří měli aktivní hemolýzu během prvních 3 měsíců a nedostávali léčbu potlačením komplementu. Účinnost, bezpečnost, farmakokinetika/farmakodynamika iptacopanu jako monoterapie.

Výsledky ukázaly, že všichni pacienti, kteří dokončili 12 týdnů léčby (n=11), dosáhli primárního cílového parametru: hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) byly sníženy nejméně o 60%. LDH je biomarker intravaskulární hemolýzy. Důležité je, že s výjimkou jednoho pacienta, který podstoupil transfuzi jedné červené krvinek (RBC), zbytek pacientů neměl během 12týdenní léčby krevní transfuzi. Zlepšení vykazovaly i další biomarkery hemolýzy u pacienta, přičemž došlo k významnému zvýšení podílu PNH RBC, což naznačuje, že intravaskulární i extravaskulární hemolýza byly plně kontrolovány.

Během 12týdenního léčebného období nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky ani tromboembolické příhody a nedošlo k neočekávaným bezpečnostním výsledkům. Dva pacienti ukončili léčbu iptakopanem před dokončením 12 týdnů léčby: jeden pacient byl způsoben těžkou bolestí hlavy a druhý pacient byl způsoben rozhodnutím lékaře v důsledku zhoršení již existující neutropenie. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy (31%), břišní nepohodlí (15%), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (15%), kašel (15%), orofaryngeální bolest (15%), horečka (zvýšená tělesná teplota) ; 15 %), infekce horních cest dýchacích (15 %).

John Tsai, vedoucí globálního vývoje léčiv a hlavní lékařský ředitel společnosti Novartis, řekl: "PNH je vzácné, život ohrožující onemocnění krve, které vyžaduje nové možnosti léčby. Tyto pozitivní výsledky dále posilují iptacopan jako slibnou orální monoterapii. Potenciální. Jsme rádi, že můžeme pokračovat ve zkoumání potenciálu iptacopanu jako nového standardu pro léčbu PNH v probíhající studii fáze 3."