Americká FDA udělila Novartis STAMP Inhibitor Asciminib 2 Breakthrough Drug Qualifications!

Společnost Novartis nedávno oznámila, že Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil cílenému protinádorovému léku asciminib (ABL001) dvě průlomové lékové kvalifikace (BTD): (1) Pro léčbu byly dříve léčeny nejméně dva pacienti s inhibitorem tyrosinázy (TKI), filadelfská chromozomově pozitivní chronická myeloidní leukémie (Ph +CML-CP); (2) pro léčbu dospělých pacientů s Ph+CML-CP s mutací T315I.

Ačkoli léčba chronické myeloidní leukémie (CML) dosáhla v posledních několika desetiletích velkého pokroku, někteří pacienti, kteří byli léčeni, mají potíže s dosažením cílů léčby kvůli rezistenci vůči lékům a nesnášenlivosti. Vzhledem k tomu, že zbývá jen málo možností léčby, mohou být pacienti v post-care ohroženi progresí.

Asciminib je inhibitor STAMP, který byl dříve udělen Fast Track Status (FTD) americkým FDA. Lék je lék, který se specificky zaměřuje na myristoylovou kapsu (STAMP) proteinu BCR-ABL1, který uzamkne BCR-ABL1 do neaktivní konformace. Konkurenční léky, které jsou v současné době na trhu, jsou kombinovány s vazebnou lokalitou ATP proteinu BCR-ABL1. Asciminib jedná na jiné části kinázy, myristoylové kapse ABL.

Jako inhibitor STAMP může asciminib překonat mutace v místě vazby ATP BCR-ABL1, což může pomoci vyřešit rezistenci TKI v pozdější léčbě CML a může vyřešit aktivitu mimo cíl, čímž se zlepší prognóza pacientů. V současné době společnost Novartis provádí řadu klinických studií k vyhodnocení asciminibu u pacientů s CML, kteří podstoupili více terapií, a dalších TKI pro léčbu nově diagnostikovaných pacientů s CML.

FDA udělila asciminib BTD na základě: (1) Výsledků studie FÁZE III ASCEMBL, která byla provedena u dospělých pacientů s Ph+CML- CP, kteří jsou rezistentní nebo netolerantní vůči nejméně 2 TKI. Asciminib a Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, produkt Pfizer) byly porovnány; (2) výsledky studie fáze I, do studie byli zařazeni pacienti s Ph+CML, z nichž někteří nesou mutaci T315I.

Výsledky těchto dvou studií byly oznámeny na výročním zasedání Americké hematologické společnosti (ASH) v roce 2020. Novartis plánuje předložit marketingovou žádost pro asciminib v první polovině roku 2021, k přezkoumání v rámci projektu FDA Oncology Center of Excellence v reálném čase.

Chemická struktura Asciminib (zdroj obrázku: medchemexpress.cn)

V posledních letech dosáhla léčba CML pokroku. Při léčbě pacientů s Ph+CML si mohou lékaři vybrat z několika TKI, včetně Novartis's Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) a Tasigna (nilotinib, Nilotinib). Většina pacientů léčených lékovou terapií je stále naživu i po 10 letech, ale stále jim hrozí progrese onemocnění.

Ačkoli pacienti, kteří jsou rezistentní vůči počáteční léčbě, mohou přejít na jinou TKI (tj. sekvenční léčbu TKI), mnoho schválených terapií se zaměřuje na stejné vazebné místo ATP na kináze ABL1. Podobnost mezi těmito terapiemi znamená, že mutace v jedné oblasti kinázy mohou způsobit neúčinnost mnoha léků. Jinými slovy, sekvenční léčba TKI může být spojena se zvýšenou rezistencí vůči lékům a nesnášenlivostí.

Studie FÁZE 3 ASCEMBL byla provedena u pacientů s Ph+CML- CP, kteří byli rezistentní nebo netolerantní vůči alespoň dvěma TKI. Ve studii bylo náhodně přiřazeno 233 pacientům k příjmu asciminibu (40 mg dvakrát denně, n=157) nebo Bosulifu (500 mg jednou denně, n=76).

Údaje ukázaly, že studie dosáhla primárního cílového parametru: ve 24. týdnu léčby ve srovnání se skupinou Bosulif byla hlavní míra molekulární odpovědi (MMR) ve skupině s asciminibem téměř zdvojnásobena (25,5% vs. 13,2%; obě ramena p=0,029). Navíc ve 24. týdnu léčby byla ve skupině s asciminibem vyšší míra cytogenetické odpovědi ve srovnání se skupinou Bosulif (CCyR: 40,8% vs. 24,2%), a míra hluboké molekulární odpovědi (DMR) byla vyšší: 10, 8% ve skupině s asciminibem, 8, 9% pacientů dosáhlo MR4 a MR4, 5 ve srovnání s 5, 3% a 1, 3% ve skupině Bosulif.

Incidence nežádoucích účinků stupně 3 (AE) ve skupině s asciminibem a skupině Bosulif byla 50, 6% a 60, 5%. Ve skupině s asciminibem byl podíl pacientů, kteří ukončili léčbu z důvodu nežádoucích účinků, 5, 8% ve srovnání s 21, 1% ve skupině léčené přípravkem Bosulif. Podobně byla frekvence nežádoucích účinků vyžadujících přerušení dávky a/nebo úpravu dávky ve skupině s asciminibem nižší než u přípravku Bosulif (37, 8% vs. 60, 5%). Na konci výročního zasedání ASH byl stále léčen vyšší podíl pacientů ve skupině s asciminibem ve srovnání se skupinou Bosulif (61, 8% vs. 30, 3%).

Nejčastější nežádoucí účinky stupně ≥3 (incidence> 10 %) ve skupině s asciminibem byla trombocytopení (17,3 %) a neutropenie (14,7 %), zatímco skupina Bosulif byla zvýšena alanin aminotransferázou (ALT) (14,5 %), neutropenií (11,8 %) a průjem (10,5 %). Dva pacienti (1,3 %) ve skupině s asciminibem (ischemická mrtvice a arteriální embolie) zemřel; ve skupině Bosulif jeden (1,3 %) pacient (v septickém šoku) zemřel. Nejčastější nežádoucí účinky (všechny stupně; ≥20 %): trombocytopení (28,8 %) a neutropenie (21,8 %) ve skupině s asciminibem průjem (71,1 %) a nevolnost (46,1 %) ve skupině s Bosulifem , zvýšená ALT (27,6 %), zvracení (26,3 %), kožní vyrážka (23,7 %), zvýšená aspartátová aminotransferáza (21,1 %), neutropenie (21,1 %) a trombocytopení (18,4 %) .