Lepší než bosutinib společnosti Pfizer, perorální léčba Novartisem pro leukémii dosáhla primárního cílového parametru v klinických studiích fáze 3

Společnost Novartis 26. srpna oznámila, že její vyšetřovací léčba asciminibem (ABL001) ve srovnání s bosutinibem Pfizer (BOSULIF) bude léčit pacienty s chronickou myeloidní leukemií pozitivní na Philadelphia (Ph + CML-CP) v chronické fázi po 24 týdnech. Míra primární molekulární odpovědi (MMR) má statisticky významnou výhodu. Předběžná analýza klinické studie fáze 3 ASCEMBL dosáhla primárního cílového parametru. Díky tomu společnost Novartis doufá, že získá nový souhlas s léčivými přípravky, který bude řešit vývoj lékové rezistence a intolerance při víceřádkové léčbě chronické myeloidní leukémie (CML).

ASCEMBL je multicentrická, otevřená, randomizovaná klinická studie fáze 3, jejímž cílem je porovnat terapeutické účinky perorální léčby asciminibem a bosutinibem u dospělých pacientů s chronickou fází Ph + CML-CP. Do studie bylo zařazeno 234 pacientů s CML, kteří byli léčeni dvěma nebo více inhibitory tyrosinkinázy (TKI), včetně těch, kteří selhali nebo netolerovali nedávnou léčbu TKI. Pacienti byli náhodně rozděleni na asciminib nebo bosutinib perorálně jednou denně. Po 24 týdnech vědci vyhodnotili pokles počtu genů BCR-ABL v krvi pacienta&# 39, aby definovali MMR.

Společnost Novartis nesdílela konkrétnější údaje, ale plánuje předat údaje ze zkoušek nadcházející lékařské konferenci a agenturám pro regulaci léčiv. Americký úřad FDA udělil kvalifikaci pro asciminib fast track. V červnu tohoto roku generální ředitel společnosti Novartis Vas Narasimhan uvedl, že očekává, že žádost o schválení léku podá v prvním čtvrtletí roku 2021.

V současnosti si lékaři mohou vybrat mezi léky Novartis Gleevec a Tasigna a také konkurenčními léky od BMS a Pfizer k léčbě pacientů s Ph + CML-CP. Většina pacientů je po 10 letech léčby stále naživu, ale progrese onemocnění je stále nevyhnutelná. rizika. Přestože pacienti, kteří jsou rezistentní na počáteční léčbu, mohou přejít na jinou TKI, mnoho schválených terapií cílí na stejné vazebné místo ATP na kináze ABL1. Podobnost mezi těmito terapiemi znamená, že mutace v jedné oblasti kinázy mohou způsobit neúčinnost více léků. Společnost Novartis vyvíjí asciminib více nadějí, že může vyplnit mezeru v současných léčebných přístupech.

Asciminib je alosterický inhibitor, který se váže na myristoylové místo proteinu BCR-ABL1. BCR-ABL je fúzní gen tvořený onkogenem c-ABL na lidském chromozomu 9 a klastrovanou oblastí hraničních bodů na chromozomu 22. Tvorba BCR-ABL bude i nadále aktivovat odpovídající tyrosinkinázy a způsobovat abnormální buněčnou proliferaci důležitý cíl pro léčbu CML. Od té doby, co byl v roce 2001 zahájen první imatinib (imatinib) zaměřený na BCR-ABL s malými molekulami, bylo v jeho cíli nalezeno více než tucet mutací, jako je T315I, a vyvinula se rezistence na léky. Inhibitory druhé generace dasatinib a nilotinib mají lepší účinnost a jsou účinné proti většině mutací, ale proti mutacím T315I jsou stále neúčinné. Nová generace inhibitoru BCR-ABL bosutinib je stále neúčinná proti mutaci T315I a způsobí nové mutace.

Asciminib se liší od aktuálně schválených inhibitorů ABL1 kinázy, protože se neváže na vazebné místo ATP kinázy, ale působí jako alosterický inhibitor, který se váže na prázdnou kapsu v místě v kinázové doméně. Kapsa je normálně obsazena myristoylovaným N-koncem ABL1 (viz obrázek níže). Vazbou na místo myristoylu může léčivo napodobit účinek myristátu a obnovit inhibici aktivity kinázy. Vzhledem k jedinečné konformaci myristoylové kapsy má asciminib pouze vysokou selektivitu pro ABL1 (a pravděpodobně ABL2 kinázu) a cílí na přírodní i mutantní BCR-ABL1, včetně mutantu T315I.

Předchozí předchozí studie ukázala, že asciminib je aktivní u pacientů s CML, kteří byli dříve rezistentní na TKI nebo mají nepřijatelné vedlejší účinky a byli léčeni velkým množstvím léčby (včetně pacientů, u nichž selhala léčba ponatinibem a mají mutace T315I). Kromě toho asciminib v kombinaci s imatinibem prokázal slibnou počáteční účinnost u pacientů s CML, kteří dříve podstoupili dvě nebo více léčby TKI a u nichž se vyvinula rezistence nebo intolerance a kteří mají dobrou bezpečnost a snášenlivost.

V první polovině letošního roku dosáhl Novartis Tasigna tržeb téměř 1 miliardy USD a Gleevec dosáhl tržeb 617 milionů USD. Společnost Pfizer Bosulif také v první polovině letošního roku dosáhla tržeb ve výši 213 milionů USD, což je nárůst o 20% ve stejném období roku 2019. Tato data ukazují, že tržní poptávka po CML je stále nesplněna. Asciminib v současné době prochází několika klinickými studiemi a doufá, že pomůže pacientům s víceřádkovou terapií napříč CML. Pokud společnost Novartis dokáže uvést drogu jako výhodnou možnost léčby první linie, pak se obchodní příležitosti značně zvýší.