Merck tepotinib: první inhibitor MET na světě, má silný účinek při léčbě pacientů s MET exon 14 skákacími mutacemi

V poslední době byly pozitivní výsledky klíčové jednoramenné studie Fáze II VISION (NCT02864992) hodnotící cílený protinádorový lék společnosti Merck KGaA tepotinib při léčbě nemístního karcinomu plic (NSCLC) zveřejněny v New England Journal of Medicine (NEJM). Tepotinib je vysoce selektivní MET inhibitor pro léčbu pacientů s metastazujícím NSCLC, jejichž nádory mají mutace, které způsobují přeskakování exonu 14 met genu (METex14).

Pokud jde o dohled, tepotinib byl schválen v Japonsku v březnu tohoto roku a stal se prvním perorálním inhibitorem MET na světě. Jeho indikace jsou: léčba neresekovatelných, pokročilých nebo opakujících se pacientů s NSCLC s přeskočitovými změnami METex14. V současné době, tepotinib prochází prioritním přezkumem americké FDA a již dříve byla udělena Průlom označení léku (BTD).

Chemická struktura tepotinibu (zdroj obrázku: chemicalbook.com)

U pacientů s NSCLC se mutace v místě spoje vyskytují přibližně u 3-4%, což vede ke ztrátě transkripce u exonu 14 onkogenního genu řidiče MET. Studie VISION hodnotila účinnost a bezpečnost tepotinibu u této populace pacientů. Ve studii dostávali pacienti s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u kterých bylo potvrzeno, že mají přeskočení změn v METex14, tepotinibovou monoterapii (500 mg jednou denně). Primárním cílovým parametrem je míra objektivní odpovědi (ORR) u pacientů, kteří podstoupili nezávislý přezkum a byli sledováni po dobu nejméně 9 měsíců. Rychlost remise byla analyzována na základě toho, zda tekutá biopsie (LBx) nebo tkáňová biopsie (TBx) zjistila metex14 přeskočit změny.

ledna 2020 podstoupilo léčbu tepotinibem celkem 152 pacientů a 99 pacientů bylo sledováno po dobu nejméně 9 měsíců. Ve skupině s kombinovanou biopsií (LBx nebo TBx) byl ORR stanovený nezávislým hodnocením 46 % (95%CI: 36-57) a medián trvání odpovědi (DOR) byl 11,1 měsíce (95% CI: 7,2-NE) . U 66 pacientů ve skupině s biopsií LBx byl ORR 48% (95% CI: 36-61) a u 60 pacientů ve skupině biopsie TBx byl ORR 50% (95% CI: 37-63) a bylo 27 pacientů Pozitivní výsledky byly získány na základě metod biopsie 2.

Výzkumný pracovník vyhodnotil a určil ORR na 56% (95% CI: 45-66) a míra remise byla podobná bez ohledu na předchozí léčbu pokročilého nebo metastatického karcinomu plic. V této studii se výzkumný pracovník domníval, že výskyt nežádoucích účinků stupně 3 souvisejících s léčbou tepotinibem byl 28 %, včetně periferního edému (7 %). Nežádoucí účinky vedly k trvalému vysazení tepotinibu u 11 % pacientů.

Celosvětově je rakovina plic nejčastějším typem rakoviny a hlavní příčinou úmrtí na rakovinu, přičemž 2 miliony diagnóz a 1,7 milionu úmrtí ročně. Změny v signalizační dráze MET (včetně přeskakování mutací v MET exon 14 a AMPLIFIKACE MET) byly zjištěny u mnoha typů rakoviny, včetně NSCLC, které souvisejí s nádorovým agresivním chováním a špatnou klinickou prognózou. Odhaduje se, že ke změnám v signální dráze MET dochází u 3-5% pacientů s NSCLC.

Tepotinib je perorální inhibitor kinenázy MET nalezený v Merck. To může silně a vysoce selektivně inhibovat MET (gen) změny-včetně MET exon 14 skákání mutace, MET zesílení nebo MET protein overexpression. Onkogenní signál met má potenciál zlepšit prognózu pacientů s agresivními nádory nesoucími tyto specifické změny met. Kromě NSCLC, Merck také aktivně hodnotí tepotinib v kombinaci s novými terapiemi pro další indikace nádoru.

V květnu tohoto roku, Novartis 'MET inhibitor Tabrecta (capmatinib) obdržel zrychlené schválení od AMERICKÉ FDA pro léčbu metastatických pacientů s NSCLC s METex14 skákání mutace, včetně první linie léčby (naivní) pacientů a dříve léčených (léčených) pacientů , Bez ohledu na typ předchozí léčby.

Stojí za zmínku, že Tabrecta je první léčba schválená americkou FDA pro METex14 mutační metastazující NSCLC. V klinických studiích byla celková míra odpovědi (ORR) přípravku Tabrecta u dosud neléčených a léčených pacientů s mutacemi METex14 68 % a 41 %.

V Číně, na konci července tohoto roku, Hutchison lékařství MET inhibitor savolitinib byl zahrnut do přezkumu priorit Národní úřad pro potraviny a léčiva. Lék se používá k léčbě pacientů s NSCLC s METex14 přeskočit změny. Jedná se o první novou lékovou aplikaci pro Volitinib po celém světě a první novou lékovou aplikaci pro selektivní inhibitory MET v Číně.

Údaje z klinické studie fáze II (NCT02897479) oznámené na výročním zasedání ASCO v roce 2020 ukázaly, že u pacientů s hodnotitelnou účinností volinibu při léčbě mutace METex14 skip míra objektivní odpovědi (ORR) byla 49,2 % a míra kontroly onemocnění (DCR) ) byla 93,4 % a doba trvání remise (DOR) byla 9,6 měsíce.