PPARδ agonista seladelpar fáze III klinický úspěch!

CymaBay Therapeutics je klinická biofarmaceutická společnost zaměřená na vývoj inovativních terapií onemocnění jater a chronických onemocnění s vysoce neuspokojenými lékařskými potřebami. V nedávné době společnost oznámila pozitivní špičkové výsledky studie fáze III ENHANCE hodnotící seladelpar v léčbě primární biliární cholangitidy (PBC).

Seladelpar je účinný a selektivní peroxisomový proliferátorem aktivovaný receptor delta (PPAR delta) agonista, který prokázal anti-cholestózu a protizánětlivé účinky v klinických studiích o léčbě PBC. Údaje ze studie ENHANCE potvrzují, že seladelpar má rychlý nástup, významnou účinnost, bezpečnost a dobrou snášenlivost. Může rychle a významně snížit hladiny alkalické fosfatázy v séru (ALP), má významné protizánětlivé účinky a může rychle a významně snížit příznaky svědění. Tyto výsledky podporují potenciál seladelparu stát se nejlepší ve své třídě a průlomovou léčbou pro PBC.

Sujal Shah, CEO a prezident CymaBay Therapeutics, řekl: „Jsme velmi nadšeni bezpečností a účinností seladelparu u pacientů s PBC. Ačkoli studie ENHANCE byla ukončena brzy před koncem 52týdenního léčebného období, 12 a 26 týdnů Data nejvyššího stavu pacienta ukázala, že seladelpar má silné antol cholestázy, protizánětlivé a antipruritické účinky. Tyto výsledky potvrzují výsledky, které jsme pozorovali v otevřené studii fáze II, a pomáhají posílit naši důvěru v náš restart. Ve studii PBC fáze III byl seladelpar použit jako nová léčba k řešení kritických nesplněných potřeb pacientů. Děkujeme všem pacientům a vědcům, kteří se zúčastnili studie ENHANCE a pokračovali v podpoře našeho úsilí."

PBC (Zdroj obrázku: Genfit.com)

ENHANCE je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná globální studie, která zahrnuje celkem 265 pacientů s PBC, kteří nemají dostatečnou odpověď na kyselinu ursodeoxycholovou (UDCA) (po léčbě po dobu nejméně 12 měsíců, sérová hladina alkalické fosfatázy [ALP] ≥ 1,67 x horní hranice normální [ULN]) nebo špatná tolerance vůči UDAC. Ve studii byli tito pacienti PBC náhodně přiděleni k podávání placeba, seladelpar 5 mg, seladelpar 10 mg, orálně jednou denně. Hlavním výsledkovým ukazatelem studie je podíl respondentů, který je definován jako: po 52 týdnech léčby pacienti s hladinami ALP&<1,67 x="" uln="" a="" snížením="" o="" ≥15%="" oproti="" výchozím="" a="" normálním="" hladinám="" celkového="">

Protože studie byla ukončena brzy a počet pacientů, kteří dosáhli 52týdenního časového bodu, byl malý, byl hlavní ukazatel výsledku revidován na 3měsíční časový bod před zamknutím databáze a 167 z 265 pacientů dosáhlo tohoto časového bodu. . Další klíčová analýza porovnala míru normalizace ALP a zátěž svrbení, jak bylo posouzeno numerickou stupnicí hodnocení (NRS); tyto byly také upraveny na 3měsíční časový bod. Na začátku byly průměrné hladiny ALP ve skupině s placebem, 5 mg ve skupině s 10 mg a 29 mg ve skupině s 10 mg na 291 IU / l. Podle NRS (0-10) skóre svrbení při výchozím vyšetření ≥4 bodů má přibližně 30% pacientů střední až těžké svrbení. Základní charakteristiky byly mezi těmito třemi skupinami vyvážené, což představuje vysoce rizikovou populaci pacientů s PBC.

Výsledky ukázaly, že seladelpar dosáhl hlavního složeného výsledného indexu a byl vysoce statisticky významný: po 3 měsících léčby 78,2% pacientů ve skupině s 10 mg (n=55) a 57,1% pacientů ve skupině s 5 mg (n=56) dosaženo Hlavní složený výsledek byl pouze 12,5% (pGG <0,0001) ve="" skupině="" s="" placebem="" (n="56)." u="" pacientů="" léčených="" seladelparem="" bylo="" pozorováno="" rychlé="" snížení="" alp="" závislé="" na="" dávce="" již="" za="" měsíc="" a="" průměrný="" pokles="" ve="" skupině="" 10="" mg="" (n="78)," 5="" mg="" (n="78)" a="" placebové="" skupině="" (n="78)" jsou="" to="" 38%,="" 30%="" a="" 2%.="" antololestatický="" účinek="" seladelparu="" byl="" dále="" potvrzen.="" 27,3%="" pacientů="" ve="" skupině="" s="" 10="" mg="" mělo="" normalizované="" hladiny="" alp="" po="" 3="" měsících,="" ve="" srovnání="" s="" 0%="" ve="" skupině="" s="" placebem="" (pgg=""><0,0001). po="" 6="" měsících="" vykazovaly="" tyto="" sledované="" parametry="" podobnou="" strukturu,="" ale="" méně="" pacientů="" dosáhlo="" tohoto="" bodu="" ve="">

U pacientů s NRS ≥ 4 seladelpar také ukázal významné, na dávce závislé snížení svědění po pouhých 3 měsících léčby ve srovnání s placebem. NRS pruritus ve skupině s 10 mg byl snížen v průměru o 3,2 bodu od výchozí hodnoty, zatímco placebo skupina měla průměrné snížení o 1,6 bodu (pGG <>

Po 3 měsících léčby seladelpar také projevoval silnou protizánětlivou aktivitu. Průměrná alaninaminotransferáza (ALT) ve skupině s 10 mg byla snížena o 17% ve srovnání se 3% ve skupině s placebem (pGG <0,05). účinek="" léčby="" seladelparem="" na="" y-glutamyltransferázu="" (ggt)="" byl="" také="" velmi="" významný,="" s="" poklesem="" o="" 36%="" ve="" skupině="" s="" 10="" mg="" a="" 7%="" ve="" skupině="" s="" placebem=""><>

Celkový bilirubin zůstal stabilní ve všech 3 skupinách. Ve studii má seladelpar dobrou bezpečnost a snášenlivost. Nežádoucí účinky byly podobné ve skupině se selaparparou a placebem. Nebylo pozorováno žádné zvýšení ALT stupně ≥ 3.

Molekulární struktura seladelparu (zdroj obrázku: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, profesor na Massachusetts Institute of Technology Southwestern Medical Center, komentoval: „svědění je znepokojujícím příznakem PBC a až 70% pacientů zažilo tento příznak. U pacientů se středním až těžkým svěděním je její negativní dopad na kvalitu života významný. V tomto souboru kontrolovaných údajů účinek seladelparu při snižování svědění poskytl klinicky významné výhody velkému počtu pacientů, což bylo dosud prováděno u jiných dobře kontrolovaných globálních pacientů s PBC. Ve studii to nebylo potvrzeno. Protože neexistuje žádná uznávaná léčba cholestatického pruritu, má seladelpar potenciál stát se průlomovou léčbou pro pacienty s PBC."

Profesor Gideon Hirschfield, MD, University of Toronto, řekl: „Výsledky této studie jsou vzrušující a způsobují, že se pacienti PBC cítí optimisticky. Data z této studie ukazují, že seladelpar je bezpečný a tolerovatelný a jeho účinnost ukazuje, že seladelpar má potenciál stát se nejlepší ve své třídě mezi pacienty s PBC. Nejlepší možnost léčby. Ve zdravotnickém průmyslu dosáhla seladelparova zkušenost velmi vysoké úrovně. Věřím, že vědci a pacienti budou i nadále podporovat budoucí úsilí společnosti CymaBay o to, aby byl tento průlomový terapeutický lék konečně k dispozici PBC žijícímu všude u pacienta."

Primární biliární cholangitida (PBS) je závažné, život ohrožující autoimunitní onemocnění jater. Vyznačuje se zhoršeným tokem žlučů (cholestáza) a hromaděním toxických žlučových kyselin. Doprovázená zánětem a destrukcí intrahepatálních žlučovodů se může vyvinout na fibrózu, cirhózu a selhání jater. Mezi další klinické příznaky PBC patří únava a svědění, které může být u některých pacientů velmi zneschopňující. PBC je hlavně ženské onemocnění: 1 z každých 1 000 žen nad 40 let má PBC.

Seladelpar je silný, selektivní perorální agonista PPAR5, který se vyvíjí k léčbě onemocnění jater PBC a nealkoholické steatohepatitidy (NASH). V případě PBC získal seladelpar označení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění od americké FDA a EU EMA. Kromě toho společnost seladelpar pro léčbu PBC také získala průlomové označení léčiv FDA&# 39 (BTD) a EMA' prioritní označení léčiv (PRIME).