Ayvakit vykazuje vysokou účinnost při léčbě pokročilých SM: Celková míra remise je 75%!

Blueprint Medicines, partner CStone, je společnost zaměřená na precizní medicínu specializující se na geneticky definovanou rakovinu, vzácná onemocnění a imunoterapii rakoviny. Společnost nedávno oznámila pozitivní špičkové výsledky klinických studií fáze I EXPLORER a fáze II PATHFINDER, které hodnotily cílený protinádorový lék Ayvakit (avapritinib) pro léčbu pacientů s pokročilou systémovou mastocytózou (SM).

V souladu s výsledky dříve hlášené studie EXPLORER léčba Ayvakitem významně snížila zátěž žírných buněk, vykázala vysokou celkovou míru odpovědi (ORR: 75%) a míru úplné odpovědi (CR) a trvalé klinické výhody, včetně prodlouženého celkového přežití (OS)). V této studii byl Ayvakit obecně dobře snášen a bezpečnost 200 mg jednou denně (QD) vykázala zlepšení. Na základě těchto údajů plánuje společnost Blueprint Medicines ve čtvrtém čtvrtletí roku 2020 předložit americkému Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) doplňkovou žádost o novou léčivou látku (sNDA) pro přípravek Ayvakit pro léčbu pokročilého SM.

SM je vzácné a oslabující onemocnění. Téměř všichni pacienti jsou způsobeni mutací KIT D816V. Nekontrolovaná proliferace a aktivace žírných buněk může vést k život ohrožujícím komplikacím. Z pokročilých podtypů SM je medián celkového přežití (OS) agresivního SM (ASM) asi 3,5 roku a medián OS SM s příbuznými hematologickými tumory (SM-AHN) je asi 2 roky. Žírná buňka Medián OS leukémie (MCL) je méně než 6 měsíců. Ayvakit je precizní terapie pro SM a je to jediný vysoce účinný inhibitor KIT D816V, který byl u SM klinicky prokázán.

V současné době neexistuje žádná schválená léčba, která by selektivně inhibovala mutaci KIT D816V. Inhibitor multikinázy midostaurin je schválen pro léčbu pokročilého SM. Podle kritérií IWG je ORR 28%. ORR je definována jako úplná remise, částečná remise nebo klinické zlepšení.

Andy Boral, MD, hlavní lékař společnosti Blueprint Medicines, uvedl: „Existuje naléhavá potřeba nových možností léčby, jak vyřešit problém s infiltrací žírných buněk spojený s pokročilým SM. Ačkoli existují terapeutické intervence, často to vede k rozsáhlému poškození orgánů a nízké míře přežití. Tyto nejdůležitější údaje zdůrazňují transformační účinky, které Ayvakit ukázal: zatížení žírných buněk pacienta je významně sníženo, dlouhodobá reakce se v průběhu času prohlubuje a celkové přežití je ve srovnání s historickými výsledky výrazně delší. Na základě těchto pozitivních pozitiv Ve výsledku je naším cílem rychle přinést tuto slibnou terapii pacientům s cílem zlepšit a prodloužit jejich životnost nad rámec aktuálně dostupných léčebných postupů."

Údaje ze zkoušek EXPLORER a PIONEER:

V těchto dvou studiích byla účinnost hodnocena u 85 pacientů podle modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM (kritéria IWG), včetně 44 pacientů léčených počáteční dávkou 200 mg jednou denně (QD). Termín pro hlášení nejlepších výsledků: Zkouška EXPLORER je 27. května 2020, zkouška PHTHFINDER je 23. června 2020 a hodnocení zmírnění přezkoumané centrem bude dokončeno v září 2020. Koncový bod registrace je založen na centrálním přezkoumání celkového míra odpovědi (ORR) a doba trvání odpovědi (DOR). ORR je definována jako úplná remise, částečná remise nebo klinické zlepšení úplného nebo částečného obnovení počtu periferních krvinek (CR / CRh). Všechny hlášené klinické odpovědi byly potvrzeny.

Ve studii EXPLORER bylo možné hodnotit remisi u 53 pacientů, medián doby sledování byl 27,3 měsíce, ORR byla 76% (95% CI: 62%, 86%) a 36% pacientů dosažené CR / CRh. Medián DOR byl 38,3 měsíce (95% CI: 21,7 měsíce, NE). Medián OS nelze odhadnout (95% CI: 46,9 měsíce, NE).

Předem specifikovaná prozatímní analýza studie PHTHFINDER ukázala, že u 32 pacientů lze hodnotit remisi s mediánem doby sledování 10,4 měsíce, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) a 19 % pacientů dosáhlo CR / CRh. Data navíc ukázala, že úleva se v průběhu času dále prohlubovala, a to v míře konzistentní se studií EXPLORER. Medián DOR nelze odhadnout (95% CI: NE, NE) a OS nebyl hodnocen kvůli době zápisu pacientů do studie PHTHFINDER. Hlavní výsledky studie PHTHFINDER jsou založeny na předem plánované analýze k vyhodnocení nadřazenosti Ayvakitu a dříve hlášené ORR (28%) multikinázového inhibitoru midostaurinu na základě kritérií IWG. Prozatímní analýza dosáhla primárního koncového bodu (p=0,0000000016).

V souhrnné analýze účinnosti ze skupiny s dávkou 200 mg QD bylo možné vyhodnotit účinnost u 44 pacientů a medián doby sledování byl 10,4 měsíce. V této skupině byla ORR 68% a 18% pacientů dosáhlo CR / CRh.

Bezpečnostní údaje odpovídaly dříve hlášeným výsledkům a nebyly pozorovány žádné nové signály. Ayvakit je obecně dobře snášen a většina nežádoucích účinků (AE) je hlášena jako stupeň 1 nebo 2. Ve studiích EXPLORER a PHTHFINDER Ayvakit ukázal, že ve srovnání se všemi dávkami se snášenlivost zlepšila při počáteční dávce 200 mg QD. V těchto dvou studiích 8,1% pacientů vysadilo Ayvakit kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou (TRAE).

Výsledky dříve hlášené studie EXPLORER ukázaly, že již existující závažná trombocytopenie (podle odhadů Blueprint Medicines se vyskytuje u přibližně 10% - 15% pacientů s pokročilým SM) a počáteční dávka 300 mg QD nebo vyšší je intrakraniální krvácení ( ICB) Rizikové faktory. Na základě těchto údajů společnost Blueprint Medicines implementovala pokyny pro řízení léčby ve studiích EXPLORER a PATHFINDER, včetně kritérií pro vyloučení u již existující závažné trombocytopenie, rutinního monitorování krevních destiček a pokynů pro nouzové přerušení léčby u těžké trombocytopenie. Ze 76 pacientů ve studii EXPLORER a PATHFINDER bez předchozí závažné trombocytopenie měli 2 pacienti (2,6%) událost ICB. Tyto dva nežádoucí účinky byly jak stupně 1, tak asymptomatické. Tyto údaje o bezpečnosti ověřují klinický dopad pokynů pro správu léčby.

Aktivní farmaceutickou složkou Ayvakitu je avapritinib, který může selektivně a silně inhibovat KIT a PDGFRA mutantní kinázy. Léčivo je inhibitor typu I navržený k zacílení na aktivní konformaci kinázy; všechny onkogenní kinázy signalizují prostřednictvím této konformace. Bylo prokázáno, že avapritinib má širokou škálu inhibičních účinků na mutace KIT a PDGFRA související s GIST, včetně silné aktivity proti aktivujícím mutacím smyčky souvisejícím s rezistencí na aktuálně schválené terapie.

Ve srovnání se schválenými inhibitory multikináz je avapritinib významně selektivnější pro KIT a PDGFRA než jiné kinázy. Kromě toho je avapritinib jedinečně navržen tak, aby se selektivně vázal na KIT s mutací D816 a inhiboval jej, což je běžný faktor onemocnění u přibližně 95% pacientů se systémovou mastocytózou (SM). Předklinické studie ukázaly, že avapritinib může silně inhibovat KIT D816V se subnanomolární účinností a má minimální mimotelovou aktivitu.

Ayvakit byl schválen americkým FDA v lednu 2020 pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST, kteří nesou mutaci v exonu 18 genu pro receptor alfa (PDGFRA) z receptoru pro růstový faktor odvozený z krevních destiček (včetně mutace PDGFRA D842V). Za zmínku stojí, že Ayvakit je první precizní terapií schválenou pro GIST a první léčivo s vysokou aktivitou proti GIST s mutací v exonu 18 genu PDGFRA.

Společnost CStone Pharmaceuticals dosáhla exkluzivní dohody o spolupráci a licencování se společností Blueprint Medicines a získala práva na vývoj a komercializaci tří kandidátů na léky, včetně Ayvakitu ve Velké Číně. V březnu letošního roku společnost CStone Pharmaceuticals oznámila podání nové žádosti o zařazení léčivého přípravku pro avapritinib na Tchaj-wanu v Číně. V dubnu letošního roku společnost CStone Pharmaceuticals oznámila, že Národní správa léčivých přípravků (NMPA) přijme žádosti o nový lék avapritinib zahrnující 2 indikace, a to: (1) K léčbě pacientů nesoucích receptor alfa růstového faktoru odvozený z krevních destiček ( PDGFRA) Dospělí pacienti s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST s mutacemi v exonu 18 (včetně mutace PDGFRA D842V); (2) Dospělí pacienti s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST čtvrté linie. Toto je první nová žádost o zařazení do seznamu léčivých přípravků CStone&# 39 přijatá NMPA, která představuje důležitý krok v komerční transformaci společnosti&# 39.