J. Med. Chem: Výzkum a vývoj nových strategií boje proti bakteriálním infekcím rezistentním na léky

Bakteriální infekce odolné vůči drogám se staly globální krizí ohrožující lidské zdraví. Mezi 6 patogeny rezistentními na léky ESKEPA (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter baumannii), které jsou naléhavě zapotřebí k vývoji nových léčiv uvolňovaných WHO, jsou čtyři druhy gramnegativní bakterie, které může způsobit smrtelná infekční onemocnění. Polymyxin je cyklický lipopeptid od Bacillus. Klinicky je znám jako&"poslední obranná linie &"; proti lékově rezistentním gramnegativním bakteriálním infekcím. Nefrotoxické vedlejší účinky polymyxinu ho však omezují Pro jeho klinickou aplikaci je vývoj nových vysoce účinných a nízko toxických léků proti gramnegativním bakteriím stále blízko.

Výzkumná skupina Huang Wei Šanghajského institutu Materia Medica, Čínské akademie věd a výzkumné skupiny Lan Lefu spolupracovala a vydala titul &; Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Th Modifications to Decipher struktura–" na J. Med. Chem. Vztah aktivity a zlepšení antibakteriální aktivity" článek, s ohledem na nejasný vztah struktury a aktivity polymyxinu ve 2-Thr a 10-Thr, metoda celkové syntézy a semisyntézy odhaluje vztah mezi těmito dvěma místy. Vztah struktura-aktivita dále poskytuje nové nápady a strategie pro vývoj polymyxinu.

Výzkumný tým použil dvě totální syntézy na pevné fázi a metodu selektivní semisyntézy v kapalné fázi, respektive modifikovanou pro polymyxin 2-Thr nebo 10-Thr, a syntetizoval řadu derivátů polymyxinu. Ve výsledcích testu aktivity bakterií odolných vůči léčivům plně syntetická modifikovaná řada derivátů ukázala, že substituce 2-/10-Thr aminokyselinami s hydrofobními postranními řetězci může zachovat dobrou aktivitu anti-Pseudomonas aeruginosa; Synteticky modifikované série derivátů ukazují, že aminoacetylesterifikace na 2-/10-Thr má vynikající antibakteriální aktivitu. Mezi nimi je sloučenina 76 2-8krát aktivnější proti různým kmenům a je také toxická pro buňky HK-2. Dolní (obrázek 1). Tato data položila základ pro další vývoj nového výzkumu a vývoje antibiotik založeného na modifikaci polymyxinů