Nová generace perorální inhibitory JAK1 společnosti Pfizer, abrocitinib, přímá studie fáze 3: Účinnost překonává duplex!

Společnost Pfizer nedávno oznámila vyhodnocení perorálního inhibitoru JAK1 jednou denněabrocitiniba subkutánní injekce přípravku Dupixent (dupilumab) k léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy (AD) fáze 3 hlavy JADE DARE (B7451050) Pozitivní výsledek studie v nejvyšší linii.

Jedná se o 26týdenní randomizovanou, dvojitě zaslepenou, dvojitě slepou, pozitivně kontrolovanou, multicentrickou studii fáze 3, prováděnou u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou AD léčenou základní lokální terapií a jejímž cílem je přímé srovnání abrocitinibu (200 mg, orálně, jednou denně) a Dupixent (300 mg, subkutánní injekce, jednou za 2 týdny) účinnost a bezpečnost. V této studii,abrocitinibbyla léčena 200 mg tabletou orálně jednou denně a Dupixent byl léčen 300 mg subkutánní injekcí každý druhý týden po indukční dávce 600 mg. Všichni pacienti absolvovali základní lokální terapii.

Společnými primárními cílovými parametry účinnosti ve studii jsou: (1) Podíl pacientů, kteří dosáhli pruritické odpovědi ve druhém týdnu léčby, definovanou jako zlepšení stupnice hodnocení maximální hodnoty svědění (PP-NRS, rozsah skóre: 0- 10) ve srovnání s výchozími hodnotami ≥ 4 body; (2) Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi na oblast ekzému a index závažnosti-90 (EASI-90) ve 4. týdnu léčby, definovaný jako zlepšení skóre EASI (rozsah skóre: 0-72) o ≥ 90 ve srovnání s výchozím stavem %. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem je podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi EASI-90 v 16. týdnu léčby. Studie umožní vyhodnotit jakýkoli rozdíl v účinnosti, který může přetrvávat v 6. měsíci léčby.

Výsledky ukázaly, že studie dosáhla společného primárního cílového parametru účinnosti a klíčového sekundárního cílového parametru účinnosti: Ve srovnání s Dupixentemabrocitinibmá statistickou převahu v každém hodnoceném indexu účinnosti a jeho bezpečnost je v souladu s předchozími studiemi. .

V této studii měli pacienti léčení abrocitinibem (200 mg) ve srovnání s Dupixentem (300 mg) vyšší podíl nežádoucích účinků. Podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky, důležitými nežádoucími příhodami a nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení studie, byl ve dvou léčebných skupinách podobný. Ve skupině léčené abrocitinibem (200 mg) došlo k 2 úmrtím. Vyšetřovatel se domníval, že to nesouvisí se studovaným lékem. Jedno z úmrtí bylo způsobeno COVID-19, druhé bylo intrakraniální krvácení a zástava kardiopulmonální oblasti a bylo zařazeno jako hlavní nežádoucí kardiovaskulární příhoda (MACE). Nebyly zjištěny žádné případy maligních nádorů nebo žilních tromboembolických příhod (VTE). Bezpečnostabrocitinibje v souladu s předchozími studiemi v projektu JADE.

Dr. Michael Corbo, hlavní vývojový ředitel pro záněty a imunologii, oddělení globálního vývoje produktů společnosti Pfizer, uvedl: „Výsledky naší první formální přímé studie abrocitinibu ukazují, že abrocitinib má potenciál významně zmírnit příznaky pacientů, a je dále postavena na velkém počtu vývojových projektů JADE. Na základě údajů. Jsme velmi rádi, že můžeme ukázat, že abrocitinib má potenciál pomoci pacientům se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou významně snížit svědění a dosáhnout téměř úplného odstranění kožních lézí."

molekulární struktura abrocitinibu

Atopická dermatitida (AD) je chronické kožní onemocnění charakterizované zánětem kůže a vadami kožní bariéry. Je charakterizován erytémem kůže, svěděním, tvrdnutím/tvorbou papulí a exsudací/strupovitostí. Toto onemocnění je závažné, nepředvídatelné a obvykle vysilující kožní onemocnění, které bude mít významný dopad na každodenní život pacientů a jejich rodin. AD je jednou z nejčastějších, chronických a opakujících se dětských kožních onemocnění, která postihuje až 10% dospělých a až 20% dětí na celém světě. Mnoho středně těžkých až těžkých pacientů má špatně kontrolované stavy a vyžadují další možnosti léčby ke zmírnění symptomů, které jsou pro ně nejdůležitější.

Abrocitinib je orální malá molekula, která může selektivně inhibovat Janus kinázu 1 (JAK1). Předpokládá se, že inhibice JAK1 reguluje řadu cytokinů zapojených do patofyziologického procesu atopické dermatitidy (AD), včetně interleukinu (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 a produkce thymu stromálních lymfocytů Vegetarián (TSLP ). Ve Spojených státech FDA v únoru 2018 udělil abrocitinib Breakthrough Drug Designation (BTD) pro léčbu středně těžké až těžké AD.

V současné době zkoumá americký úřad FDA abrocitinib (100 mg, 200 mg) k léčbě středně těžkých až těžkých pacientů s AD ve věku ≥ 12 let Nová aplikace léčiv (NDA). Kromě toho žádost o registraci (MAA) zabrocitinibve stejné skupině pacientů rovněž přezkoumává Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) a výsledky přezkumu by měly být získány ve druhé polovině roku 2021.

Výzkum JADE DARE je součástí globálního rozvojového projektu JADE, abrocitinib'. Úplné výsledky studie JADE DARE budou zveřejněny na budoucích lékařských konferencích a budou zveřejněny v lékařských časopisech. Kromě toho má společnost Pfizer v pravý čas v úmyslu sdílet tato data s americkým úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a dalšími regulačními agenturami po celém světě, které přezkoumávají marketingové aplikace abrocitinibu.

V řadě klinických studiíabrocitinibmá silný účinek na zmírnění symptomů a známek AD, včetně rychlého snížení příznaků svědění a odstranění kožních lézí. Pokud bude abrocitinib schválen, provede smysluplné změny v klinické praxi v reálném světě.

Dupixent byl společně vyvinut Sanofi a Regeneron. Je to první' první a jediný cílený biologický prostředek schválený pro léčbu středně těžké až těžké atopické dermatitidy (AD), který může rychle, výrazně a trvale zlepšit kůži pacientů s atopickou dermatitidou. Stupeň poškození a příznaky svědění.

Dupixent se zaměřuje na klíčové faktory zánětu typu 2. Léčivo je plně humanizovaná monoklonální protilátka, která specificky inhibuje nadměrně aktivační signál dvou klíčových proteinů, IL-4 a IL-13. IL-4/IL-13 jsou dva druhy zánětlivých faktorů, které jsou klíčovými a centrálními hnacími faktory vnitřního zánětu u zánětlivých onemocnění typu 2. Zánět typu 2 hraje důležitou roli u nemocí, jako je atopická dermatitida, astma, chronická rhinosinusitida s nosními polypy (CRSwNP) a eozinofilní ezofagitida.

Dupixent byl uveden na trh na konci března 2017 a byl schválen k léčbě 3 typů onemocnění způsobených zánětem typu 2: středně těžká až těžká atopická dermatitida (pacienti ≥ 6 let), středně těžké až těžké astma (pacienti ≥ 12 let), Chronická rhinosinusitida s nosními polypy (CRSwNP, dospělí pacienti).

V Číně byl Dupixent v červnu 2020 schválen Národní správou zdravotnických produktů (NMPA) k léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy (AD) u dospělých. Darbitux je první a jediné cílené biologické činidlo na světě' schválené pro léčbu středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých. Stupeň poškození a příznaky svědění. Díky podpoře reformy regulace léčiv byl Dabituo schválen v Číně dva roky předem a poskytl čínským pacientům nové možnosti léčby.